159549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(3-genoxi-2-hidroxipropil)-etiléndiaminok előállítására

159549 pil)-etiléndiaminokat bázis formájában kapjuk, amelyeket szerves vagy szervetlen savakkal önmagában ismert módon a megfelelő nem toxikus sókká lehet átalakítani. Néhány a leírt úton előállított új bisz-{3-fenoxi-2-hidroxipropii)-etiléndiamin-származék, mint pl. az N,N'-bisz-[3-i(í2'-etoxifenoxi)-2--hidroxipropil] -etiléndiamin-dihidr oklorid állatkísérletekben ismert antiarrhythmikumokkal szemben részben határozottan erősebb antiarrhythmiás hatású. 1 2 3 4 5 Propanolol 7,0 27 2 2,7 Kinidin 11,1 69 6—7 15,0 15,0 Prokainamid 23,5 133 11 22—38 — Aj malin 2,1 26 3 — 15,0 N,N'-bisz-[3--(:2'-etoxi--fen-oxi)-i2-hidroxipropil]-etiléndiamin-hidroklorid 0,90 19 1,0 1,0 1,7 Antiarrhythmiás hatás akonitinnel és g-sztrofantinnal szemben, a számok a dózisokat jelzik mg/kg-*ban. .1. oszlop: Akonitin-arrshythmia/patkány, olyan dózis, amely az arrhythmiát 75%-ban gátolja. 2. oszlop: LD50

iv. patkány. 3. oszlop: Antiarrhythmiásan hatásos dózis kutya akonitinnel kiváltott előpitvarlebegésénél. 4. oszlop: Antagonisztikus hatás kutya g-sztrofantin-taChykardiájával szemben és 5. oszlop: bradykardizáló hatás a szívfrekvencia 30%-os csökkentése mellett tengerimalacokon. Az említett vegyület akonitin és g-sztr of antin által kiváltott arrhythmiák esetén különösen erős antiarrhythmiás hatással rendelkezik. A gyógyászatban alkalmazott preparátumokkal összehasonlítva hatáserősség és toxicitási arány tekintetében azokat határozottan felülmúlja. A g-sztrofan'tin által- okozott arrhythmiánál a hatás időtartama és minősége szempontjából lényegesen előnyösebb. Pl. 1,0 mg/kg vizsgált találmány szerinti vegyület minden kísérleti állaton teljes regularizálódást okozott, míg ugyanezt 2 mg/kg propanol esetén csak 60%ban lehetett elérni. A bradykardizáló hatás is — amint azt az 5. oszlop eredményei bizonyítják — kifejezettebbek. 10 Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze: 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60 6.í 1. példa: N,N'-bisz-[3-{2'-etoxifenoxi)-2-hidroxipropil]- --etiléndiamin • 2HC1 40 g l-(2'-etoxifenoxi)-í2,3-epoxipr;

Qpánt J00 m] propanolban oldunk, és 7,5 g etiléndiajninnionohidrát adagolása után 6 órán át visszafoljató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes sós savba öntjük. Éterrel extrahálunk, az éteres réteget elöntjük, lúgosítunk és a bázist szilárd formában kapjuk meg. Vízzel többször mossuk, majd a bázist izopropanolos sósavval melegítjük. Ekkor az N,N'-bisz-[3-<(2'-etoxifenoxi)H2-hidroxipropil]-etiléndiamin diklór hidrát ja kristályos alakban kiválik. A kristályokat leszívatjuk és dimetilformamidból átkristályosítjük. Dimetilformamidból való átkristályosítás után az olvadáspont 205—207 C° között van. A hozam tiszta termékre számítva 25 g. 2. példa: N,N'-bisz^[3-^3'-metilfenoxi)-2^hidroxipropil]-etiléndiamin • 2HC1 34 g l-t(3'-metilfenoxi)-2,3-epoxipropánt 100 ml propanolban oldunk, és 7,5 g etiléndiaminmonohidrát adagolása után 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A feldolgozás az 1. példában leírt módon történik. Az olvadáspont dimetilformamidból való átkristályosítás után 1249—251 C° között van. A hozam tiszta termékre számítva 22 g. 3. példa: N,N'-bisz-[3^(2'-metilfenoxi)-2-hidroxipropil]-etiléndiamin • 2HC1 34 g l-(2'-metilfenoxi)-2,3-epoxipropánt 100 ml propanolban oldunk, és 7,5 g etiléndiaminmonohidrát adagolása után 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A feldolgozás az 1. példában leírt módon történik. Az olvadáspont dimetilformamidból való átkristályosítás után 246—248 C°. A hozam tiszta termékre számítva 20 g. 4. példa: N,N'-bisz-[3-(3',5'-dimetilfenoxi)-2-hidroxipropil]-etiléndiamin • 2HC1 38,6 g l-(3',5'-dimetilfenoxi)-2,3-epoxipropánt 100 ml propanolban oldunk, és 7,5 g etiléndiaminmonohidrát adagolása után 6 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A 2