159545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalexin-monohidrát kristályok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. IV. 21. (El—339) Amerikai Egyesült Államok-ibeli elsőbbsége: 1969. IV. 21. (818,057) Közzététel napja: 1971. VI. 04. Megjelent: 1972. VII. 30. 159545 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 { tEn-i* Feltaláló: Ifj. Barnes Albert Johnson vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás cefalexin-monohidrát kristályok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás antibiotikus készítményekben használható cefalexin-monohidrát kristályok előállítására. A cefalexin név a 7^(D-ia-aminofenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav elnevezése. Ez az antibiotikum, mint egy széles spektrumú antibiotikum hatásos a legkülönbözőbb Grampozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott »fertőzések leküzdésére. Egyik, egyedülálló előnye ennek a cefalosporinnak, hogy igen kedvező hatású perorálisan adagolt antibiotikumként való használat esetén. 10 A cefalexin egyike a félszintetikusan előállított cefalosporinoknak. Például úgy állítható 15 elő, hogy az általános nevén 7-ACA-ként ismert 7-aminocefalosporánsavat vizes közegben D-fenilglicin vegyes arihidridjével, melyben a szabad aminocsoport egy megfelelő blokkolócsoporttal védett, acilezzük., így 7^(DMa-[védett 20 amino]ífenilacetamido)-oefalosporánsavat állítunk elő, majd a hagyományos módszerekkel eltávolítva a blokkolócsoportot 7-(D-a-aminofenilacetamido)^cefalosporánsavat állítunk elő, és ezt az utóbbi vegyületet a megfelelő 3-dez- 25 acetoxi-vegyületté, cefalexinné alakítjuk, hidrogenolízissel, pl. a 3 124 576 sz. USA szabadalmi leírás szerint. A szakemberek számára ismert más, hasonló eljárás is a 7nACA acilezésére, és az acetoxi csoport hidrogenolízisére. Ugyan- so csak ismert, hogy a cefalexin előállítható úgy is, hogy az előbbi eljárásokat felcseréljük, azaz a cefalosporin magot 3-dezaceítoxi-7-ACA-váhidrogenolizálhatjuk, majd ezután acilezzük á kívánt cefalexinné. A 7-ACA alapanyaga az előbbi szintézis során a cefalosporin C, pontosabb nevén a 7-(5'aminoadipamido)-cefalosporánsav, melyet úgy állíthatunk elő, hogy egy cefalosporin C-termelő törzset megfelelő táptalajon tenyésztünk, pl. a 810196 sz. brit szabadalmi leírás szerint, és az így kapott vegyület ezután könnyen átalakítható a megfelelő magvegyületté, 7-aminoeefalosporánsavvá, az 5'-amino-NVadipamü oldalláncnak az aminokarbonilcsoportja és amidonitrogénatomja között az ismert eljárásokkal történő felhasításával. Másik előnyös eljárás cefalexin előállítására a 3 275 626 sz. USA szabadalmi leírás szerint gyűrűexpanziós eljárás. A cefalexin kikristályosítása, függetlenül attól, hogy a cefalexint milyen eljárással állítottuk elő, szerves oldószerből, pl. acetonitrilből, NíN-dimetilformamidból, dimetilszulf oxidból, metanolból, etanolból vagy ezekhez hasonló oldószerekből vízmentes terméket ad. A vízmentes termék jellemzően kicsi szálszerű, pelyhes és terjedelmes, higroszkópos kristály. Könynyen feltöltődik sztatikusan, és viszonylag ke-159545