159529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-metil-3,16 béta, 17 alfa-trihidroxi-delta 1,3,5 (10)-ösztratrién
3 159529 4 gyászati készítmény a hatóanyagon kívül gyógyászati célokra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokat tartalmaz, ezek enterális, pl. orális vagy parenterális beadásra "használhatók. A gyógyászati készítmények előállításánál olyan vivőanyagokat használunk, amelyek az új vegyülettel nem lépnék reakcióba, ilyen pl. a víz, zselatinok, ' tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benizilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, koleszterin vagy más ismert gyógyászati vivőanyag. A gyógyászati , készítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula alakjában, vagy folyékony oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakban állíthatók elő. A gyógyászati készítményeket sterilezzük és/vagy azokhoz segédanyagokat, mint konzerválószereket, az oz^ mozis nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferokat adagolunk. A gyógyászati készítmények még más gyógyászati szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást a következő példákban közelebbről ismertetjük. A hőmérsékleti értékek Celsius fokban értendők. 1. példa: 3,4 g 3-acetoxi-7<)r-metil~16ia,17[a-*xida./|1 > 3 ' 5 < 10 >-ösztratriént 70 ml dioxáríban feloldunk és a forrásban levő oldathoz 1,75 ml 2 n kénsavat adunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés köziben 10 percig forraljuk. Leihűtés és vízzel történő hígítás után a reakciókeveréket kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos kivonatokat vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldatot vízlégszivatytyúval elérhető vákuumban szárazra bepároljuk. A maradókot 30-szoros mennyiségű szilikagélen adszorbeáltatjuk, 9:1 arányú toluoletilacetát, majd 1 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az 1:1 arányú eleggyel eluált oldatot bepároljuk, amikor 3-acetoxi-7a-metil-16[/ 3,17a-dilhidroxi-z( 1 ' 3 ' 5 ( 10 '-JÖsztratriént kapunk, amely metilánklorid-metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 155—157°-on olvad. [iff]2ü ° D =+5 ± 4° (c = 0,284). 2 g kapott terméket 24 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 1 g káliumkarbonátot adunk 6 ml vízben és az oldatot 15 óra hoszszat nitrogénlégköriben szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket jéggel és vízzel felhígítjuk, a képződött csapadékot lenuccsoljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon S^e^nia-trilhidroxi-íff-metil-zli'S'SdfO-ösztratriénhez (7ia-metil-16,17-epi-ösztriol) jutunk, amelynek olvadáspontja metilénklorid-metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 230—233°. [á]20 ° D = +i54° ± 1° (c= 0,935, etanolban.). A példában használt kiindulóanyagot pl. az alábbi módon készítjük: 30 g Ta-metil-ösztron, 300 ml izopropenilacetát és 19,2 ml olyan oldat keverékéből, 5 amely 40 ml izopropenilacetátból és 1,3 ml koncentrált kénsavból tevődik össze, atmoszférikus nyomáson kb. 100 ml párlatot ledesztillálunk. A maradékhoz 300 ml izopropenilaeetátot és 19,2 ml olyan oldatot adunk, amelyet 10 40 ml izopropeniliacetátból és 1,3 ml koncentrált kénsavból készítettünk, majd ezt ismét 3 óra hosszat atmoszférikus nyomáson desztilláljuk és kb. 400 ml párlatot távolítunk el. A maradékhoz 5°-ra történő lehűtés után 42 ml 15 piridin 300 ml éterben készített oldatát adjuk hozzá, majd azt jéggel és vízzel felhígítjuk. A sötét színű keveréket kétszer 4:1 éter-metilénklorid eleggyel extraháljük, a szerves fázist vízzel, jéghideg híg kénsavval, vízzel, telített 20 _ nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk. A mosott reakcióelegyet nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval elérhető vákuumban szárazra bepároljuk. A képződött barnaszínű habszerű 25 terméket öO^szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A szilikagélt 95:5 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk, amikor nyers 3,17^diacetoxi-7ía-metil-z(1' 3 ' 5 ( 10 )' 16 -ösztratetraénhez jutunk. Ezt a nyers terméket éter/petroli0 éter felhasználásával átkristályosítjuk, olvadáspontja 110—111°. [a]2n °D = +77° + 2° (e = = 0,639). 25 g fenti vegyületet 900 ml széntetraklorid-35 ban feloldunk, majd az oldathoz 2,5 g káliumkarbonátot adunk és 5 perc leforgása alatt 0°on 134 ml 1,13 n széntetrakloridos brómoldatot. A brómoldat hozzáadása után a reakcióelegyet jéggel történő hűtés közben még 5per-40 cig keverjük. Keverés után jeges vízre öntjük, kétszer 4:1 arányú éter-metilénklorid-eleggyel extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát oldattal, vízzel, telített jéggel hűtött nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel sem-45 legesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vízlégszivattyúval elérhető vákuumban kb. 40°-on szárazra bepároljuk. Kb. 28 g fent kapott brómketont 300 ml 5C tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldathoz keverés közben lassan 600 ml metanolt adunk, 10°-on 6.58 g nátriumbórhidridet és a reakciókeveréket nitrogén-légkörben szobahőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük. Keverés után 55 30 ml 99—100%-os ecetsavat adunk hozzá, jég és víz keverékére öntjük, majd kétszer éter-metilénklorid eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátriumhidrogénkarbqnátoldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumén szulfát felett megszárítjuk és vízlégszivattyúval elérhető vákuumban kb. 40°-on szárazra bepároljuk. A kapott brómhidrint 100 ml 95%-os alkoholban feloldjuk, 100 g cinkport adunk hozzá és 5 óra hosszat visszaíolyató hűtő alkal-65 mázasával forraljuk. Lehűtés után a reakció-2
