159526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-metil-3,16 béte, 17 béta-trihidroxi delta 1,3,5(10)-ösztratrién előállítására

159526 A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy az önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. Így a ]6or-aeiloxi~17oxo-Tvegyületet az ismert 7a-metil-ösztronból pl. az utóbbi 17^enolacilátjává ala- 5 kítva, valamilyen persavval reagáltatva és a keletkezett 17!/ff-aciloxi-li6,'17-epoxi-vegyületet perklórsavval felhasítva állíthatjuk elő. Ezután egy bázissal, pl. káliumkarbonáttal főzve a 16--oxo-17/3-thidroxi-ivegyület keletkezik. io Az új vegyület gyógyszerként alkalmazható, gyógyászati készítmények alakjában, melyek ezt a vegyületet gyógyászati,- szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal 15 keverve tartalmazzák, mely hordozóanyagok enterális, pl. orális, vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Ilyen készítmények előállításához olyan anyagok jöhetnek szóba, melyek az új vegyülettel nem reagálnak, pl. a víz, zsela- 20 tin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolo'k, koleszterin, vagy más, ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, 25 vagy folyékony állapotban oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakban állíthatjuk elő. Adott esetben ezek a készítmények sterilizáltak, és/ /vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az 3

j ozmózisnyomás megváltoztatásária szolgáló sókat vagy puffert tartalmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények még más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A találmányt a következő példában részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Példa: 35 40 50 2,4 g S.n^diihidroxi-Ta^metilHie-oxo-z)1

.

3

.

5

«

10

)-ösztratriént 80 ml tetrahidrofuránban oldunk és 4 ml vizet és 320 g nátriumbórlhidridet adunk _ hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, jéggel és vízzel hígítjuk, híg sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal kétszer extrabáljuik. Az extraktumot kétszer vízzel mossuk, nátriumszulf át felett szárítjuk, és vízsugárszivattyús vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30-szoros menynyiségű szilikagélen kromatograifáljuk, toluol-etilacetát (80 :20) eleggyel eluáljuk, és az eluátumot bepárolva és a keletkezett kristályokat egyszer metilénklorid-metanol-éter elegy- " bői átkristályosítvia tiszta 3,16/}17i/Hrihidroxi-Tlcc-metil-zli'a'SdW-ösztratrién- (7a-metil-rl6-epi-^sztriol) keletkezik. Op.: 236—1238°. [a]20

°D = ==+75°±il0

(c=0,81!2, etanolban). A példában alkalmazott eljáráshoz használt 60 kiindulási anyagot a, következőképpen állítjuk elő: 30 g 7«-metil-ösztron 300 ml izopropenilacetátos oldatának és 19,2 ml, 40 ml izopropeniläce- $$ tatból és 1,3 ml tömény kénsavból készített oldatnak elegyéből normál nyomáson egy óra alatt kb. 100 ml-t ledesztillálunk, további 300 ml izopropemlacetátot és 19,2 ml fenti izopropenilacetát-'kénsav elegyet adunk hozzá, és 3 óra alatt normál nyomáson még kb. 400 ml-t ledesztillálunk. A reafccióelegyet 5°-ra hűtjük, 42 ml piridin 300 ml éteres oldatát adjuk hozzá és rázzuk. Jéggel és vízzel hígítjuk, majd a sötétszínű elegyet kétszer éter-imetilénklorid (4 : 1) eleggyel extraháljuk, és az extraktumot vízzel, jéggel hűtött híg kénsawal, vízzel, telített nátriutmbikarbonátoldattal és ismét vízzel semlegességig mossuk. Nátriumszultfát felett szárítjuk és a vízsugárszivattyús bepáriás eredményeképpen keletkezett barna haibot ötvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, és a 3,17-diacetoxi-7ű^metil-z(1

'

3

'

5(10)

'

16

-ösztratetraént toluol-etilacetát (95 : 5) eleggyel eluáljuk. Éter-petroléter elegyből egyszer átkristályosítva a termék 110—lll°-on olvad. [a]20

°D= = +77° ±12° (c= 0,639). 3,38 g keletkezett termiéket 70 ml metilénkloridban oldunk, kb. 18°-on 2,30 g 88%-os m-klórperbenzoesavat adunk hozzá ós 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, káliumjodidoldattal, nátriumtioszulfátoldattal, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel semlegesre mossuk. A mosófolyadékokat éterrel utánaextraháljuk, az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vízsugárszivatytyús vákuumban bepároljuk. Így a 3,17y?-diacetoxi-7ff-metil-16ia,17lar-oxido-/l1

'

3

'

5

<

10

>-ösztratrient kapjuk, amely metilénklorid-éter-petroléter elegyből egyszer kikristályosítva 156—157°-on olvad. .[ia]20öD = +5il

o

±!2° (e = 0,635). 3,22 g ilyen vegyületet 3(2 ml eeetsav-perklórsav elegyben (amely 49 ml 96%r-os ecetsavból és 1 ml 70%r-os perklórsavtból' áll) oldunk, és 10 percig szobahőmérsékleten, keverjük. A reakció- . elegyhez jeget és vizet adunk, kétszer éter-metilénklorid-eleggyel extraháljuk, majd a szerves extraktumokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot egy éjszakán át 15 ml piridinnel és 15 ml ecetsavanhidriddel acetilezzük. Ezután jég-víz keverékre Öntjük, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, kétszer éterrel extraháljuk, és a szerves fázist híg kénsavval, vízzel telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel mossuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, és vízsugársziivattyús vákuumban bepároljuk. így kapjuk a 3,,16a-diäcetoxi-7lo:-metil~17-oxo_/|i,3,5(io)-ösztratriént, amely éter-petroléter elegyből átkristályosítva 138—139°-on olvad. [a]M°D = +135° ±

12° (c = 0,550). 5,0 g káliumkarbonát 100 ml metanolos, rövid idő alatt felifőzött szuszpenziójához 4,0 g 3,16a-diacetoxi-7ia-'metiH7-oxo-,zJ1

'

3

>

5

(

10

>-ösztratriént adunk szilárd alakban, és 45 percig nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtőt alkalmazva főzzük. A reakcióelegyet jégre és vízre öntjük,