159518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoci-2-hidroxi-3-alkilamino-propánok előállítására
3 159518 4 V általános képletű oxazolidinonokhoz úgy juthatunk, hogy a II képletű epoxidot egy IX általános képletű uretánnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reagáltatjuk. A IX általános képletű uretánok egy III általános képletű aminból állíthatók elő klórhangyasav-etilésziterrel. VI általános képletű karhamidszármazékok ugyancsak a II képletű epoxidból készülhetnek, az utóbbiakat egy megfelelő X általános képletű karbamidszármazékkal reagáltatva — ebben a képletben R, R4 és R 5 a fenti jelentésű. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű termékeknek a —CHOH-cso- 15 portban aszimmetriás szénatomuk van, ennélfogva racemátok, valamint optikailag aktív antipódok alakjában fordulnak elő. Az optikailag aktív vegyületekhez úgy juthatunk, hogy vagy optikailag aktív vegyületekből indulunk ki •— ha ilyenek léteznek —, vagy a racemátokat szokásos módon, például ditoluilborkősav, dibenzoilborkősav vagy 3-vbrómkámifor-8-szulfonsav segítségével átalakítjuk a diasztereomer sókká és az utóbbiakat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk. Az a)—e) eljárásokkal készült I általános képletű vegyületek kívánság esetén átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Sóképzésre alkalmas savak például a sósav, hidrogénibromid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav vagy a 8-klórteofillin. Az I általános képletű vegyületeknek (ezek rendszerint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik alakjában kerülnek alkalmazásra) értékes terápiai, elsősorban yS-adrenolitikus tulajdonságaik vannak és ezért például a koszorúérfoetegségék kezelésére vagy megelőzésére, továbbá szívaritmiák, különösen tachikardia kezelésére alkalmazhatók embereken. A találmány szerint készült termékek vérnyomáscsökkentő hatásának is van terápiai jelentősége. Különösen értékeséknek bizonyultak azok az I. általános képletű vegyületek, amelyekben R izopropilvagy tera-ibutilcsoportot jelent. Ezek közül is különösen hatásosak elsősorban az l-(2-etinil-fenoxi)-j2-ihidroxi-3-izopropilamino-propán és az l-.(2-etinil-ifenoxi)-2-hidrox!-3-terc^butilamino-propán. Emellett az 1~;(2--etinilHfenoxi)H2-ihidroxiJ 3-terc.lbutilamino-propán az lH(i2~etinil-fenoxi)-2^hidroxi-3-izopro:pilamino-ipropánt mind bradikardiás hatás, mind pedig izoproterenol-antagomista hatás tekintetében (tengeri malacokon kipróbálva), mind csekély toxicitása miatt (egereiken kipróbálva) felülmúlja, és hatásossága szempontjából messze a legkülönb a találmány szerint előállítható vegyületek között. A többi találmány szerinti vegyület, például az l-i(;2-etinil-ifenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán viszont felülmúlja az ismert '/?-adrenolitikumokat, mint például az 1--t(l-naftoxi)-!2-íhidroxi-3Jizopropilamino-propánt. 20 25 A találmány szerint előállított vegyi egyszeri adagja 1—300 mg (0,016—£ m előnyösen 15—100 mg i(0,'25—1,66 mg kg) * orális alkalmazás esetén, illetve 0,1—2í ,5 (0,002—0,40 mg/kg) parenterales alkali esetén emberek számára. Az I általános képletű új vegyületek sa módon dolgozhatók fel a szokásos gyógjj készítményekké, oldatokká, emulziókká, U 10 tákká, drazsékká vagy depóalakokká a szí) nyos segéd-, hordozó-, lazító-, kötő-, be^ vagy csúsztatóanyagok, ízesítő-, édesítősj felhasználásával. A találmány szerinti vegj tek más gyógyszerhatóanyagokkal, példái szívre vagy a vérkeringésre ható szimpatik! metikumokikal vagy koszorúértágítókkal ko! nálva is alkalmazhatók. A következő példák szemléltetik az elj végrehajtását, anélkül, hogy a találmányt é re kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti ad kat Celsius-'fokoktoan adjuk meg. 1. példa: l-(2-Etinil-fenoxi)-;2Hhidroxi^3-tercjbutilaminc -propán i[az a) eljárás szerint] i 2,8 g (tób. 0,01 mól) nyers l-(í2-etinil-feno: -2-hidroxi-3^briómHproipánt 10 ml ecetsavaní ridtben oldunk és visszafolyató hűtő alatt ke rés közben való 5 órai forralással acetilezz A fölös oldószert vákuumban ledesztilláljuk: a maradékot 6 ml terc.-butilamin hozzáadái val (20 ml etanolban oldjuk. Éjjelen át v-, állás után a reakciókeveréket 2 órára 40—51 ra melegítjük, majd visszafolyató hűtő all forralva az 'észtert 'felhasítjuk. Ezután a 1 akciókeveréket vákuumban bepároljuk és 1 sósavval digeráljuk. A vizes fázist éterrel e traháljuk, majd nátronlúggal meglúgosítjuk. ; kiváló bázisos részeket éterben felvesszük. Ma néziumszulfát fölött való megszárítás után i étert ledesztüláljuk. 1,2. g maradékot kapun ez a fenti íenolétert tartalmazza, ami vékon; rétegkromatogramon kimutatható. 2. példa: l-'(2-Etinil-fenoxi)-2-)hid:roxi-3-terc.butilamino^propán-íhidroklorid [a b) eljárás szerint] 1,35 g (0,005 mól) 3-terc.4)util-5-i(2-etiml-fen oximetil)-oxazolidinonH(2)-t feloldunk 8 ml et a noliban és .1,4 g káliumhidroxid i(0,O25 mól) 3 m vízzel készült oldatát hozzáadva keverés köz< ben visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat me legítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket vízzei hígítjuk, mire csekély mennyiségű kristályos anyag válik ki. Ezt a nem hidrolizált oxazolidinont leszívatjük és a visszamaradt anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékot híg sósavval digeráljuk és a savanyú vizes oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist nátronlúggal meglúgosítjuk és a kiváló bázisos; fiR részeket éteriben felvesszük. Vízzel való mosás1 30 35 40 45 50 55 60
