159517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nortropin-sorozatbeli vegyületek előállítására
159517 Norszkopolaminnak a természetes (—)-,szkopolaminból való előállítását H. L. Schmidt és munkatársai írják le [Ann, 688, 288 (1965)]. A műveletek során meg kell védeni a tropánszármazék ihidroxilosqportját. Az eljárásnak nagy hátránya, hogy ellentétben a találmány szerinti eljárással, nem alkalmas nagyobb szénatomszámú alkilcsoportok lehasít/ására. A találmány szerinti eljárás zavartalanul megy végbe, és jó hozamokat szolgáltat; ilyen reakciómenetre a kiindulási anyag érzékenysége miatt semmiképpen sem számíthattunk; kü-. lönösen a (—)-norszkopolamin esetében nagyon tiszta terméket kapunk ('[«]20 D = 32,6°). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, különösen a norszkopolamin, értékes gyógyszerek és gyógyszerek előállításának közbülső termékei. Elsősorban görcsoldó hatásúak. Míg a i(—)^norszkopolamin például görcsoldó hatás tekintetében csak kevéssé múlja felül az atropint, pupillatágító hatása lényegesen kisebb az atropinénál. Szlkopolaminnal ellentétben a (—)-norszkopolaminnal nincs centrális antíkolinergikus hatása. A ,(—)-norszkopolamin LD50 értéke per orálisan egér esetében 3850 mg/kg, macskáik esetében 3200 mag/kg. Gyógyszerként való alkalmazásra a találmány szerint előállított vegyületeket segéd- és hordozóanyagokkal ismert módon feldolgozzuk a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szörpökké és szemcsékké. A találmány szerinti vegyületeket 1—50 mg, előnyösen 5—15 mg-os egyes adagokban adjuk felnőtteknek. Alább két példát közlünk a készítmények öszszetételére. Tabletták Összetétel: (—)-inorszkopolaminHhidroklorid tejcukor kukoricakeményítő kolloid kovasav polivinilpirrolidon magnéziumsztearát 5,0 mg 35,4 mg 33,0 mg 5,6 mg 0,6 mg 0,4 mg 80,0 mg A hatóanyagot gondosan összekeverjük a kukoricakeményítő egy részével, a kovasavval és a tejcukorral, megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 5%-os etanolos oldatával, és a keveréket granuláljuk. A megszárított szemcséket a többi alkotórésszel keverjük, és a keverélkfből 80,0 mgos tablettákat sajtolunk. 10 15 20 2? 30 35 40 45 50 55 60 6S Injekciós oldat Összetétel: (—)-norszkopolamin-ihidroklorid 15,0 mg dextróz 47,0 mg borkősav 0,012 mg kétszer desztillált vízzel . kiegészítve ' 2,0 ml-re. A hatóanyagokat és segédanyagokat frissen desztillált vízben oldjuk, sterilszűrőn átbocsátjuk, és aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük. Ezután, '20 percig autoklávban 120 C°-on sterilizáljuk az ampullákat. A következő példákban szemléltetjük az eljárás gyakorlati végrehajtásiát anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: (—)-;Norszikopolamin-!hidroklori'd a) 210,2 g (0,5 mól) (—)-szkopolamin-hidrobromid-itrihidrátot 768;0 g (7,5 mól) ecetsavanhidridben szuszpendálunk, és 2 óra hosszat 110—115°-on melegítjük. A hidroforomid feloldódik. Szobahőmérsékletre való hűtés után 2,5 liter étert adunk hozzá, mire a termék kikristályosodik. A kristályos terméket éterrel ecetsav- és ecetsavanhidridmentesre mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 210,3 g (98,7%) nyersterméket kapunk 1®2—195° olvadásponttal. Metanolból éter hozzáadásával átlkristályosítva fehér kristályok '196° olvadásponttal. b) 210,3 g i(0,493 mól) (—VO-acetilszkopolamin-hidrobromidot 750 ml vízben oldunk. Ebbe az oldatba lassan beleadagolunk 57,5 g (0,541 mól) nátriumkaribonátot. A keletkező bázis olaj alakjában válik ki. Hat ízben összesen 100—100 ml metilénkloriddal extraháljuk, és a metilénkloridos kivonatot nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az (—)-0-aoetilszkopolamint kissé sárgás viszkózus olaj alakjában kapjuk. Hozam 153,0 g (az elméletinek 89,8%-a). c) 68,7 g <0,199 mól) (—)-0-acetilszkopolaminnak 100 ml vízmentes toluollal készült oldatába 10° alatt 21,7 g (0,219 mól) foszgént vezetünk, és 5 óra hosszat szdbalhőmérsékleten keverjük. Ezután a" reakciókeveréket legalább 4 napig állni hagyjuk. A kikristályosodott reakcióterméket kb. 200 ml éterben szuszpendáljuk, leszívatjuk, éterrel foszgénmentesre mossuk, és 12 torr nyomáson kalciumklorid fölött 60°-on megszárítjuk. A nyers (—)-N-kaiiboxiklór-,0-acetil-norszkopolamint benzol és éter 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva fehér kristályokat kapunk 98— 99° olvadásponttal. Hozam 63,7 g (az elméletinek 81,!2%-a). ?
