159504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést befolyásoló szteroidok nitrátjainak előállítására

159504 3 4 rálását szuszpenzióban is végrehajthatjuk. A reakció rövid időt vesz igénybe, és rendszerint egy órán belül végetér. Rendkívül meglepő, hogy a szívre ható szteroidok a találmány szerinti eljárással nitrálhatók, ezek a vegyületek ugyanis savra érzékenyek, és így mellékreakciók, pl. dehidratálódás vagy glükozid-hasadás fellépésével kellett számolnunk. H;a egy mól hidroxil-csoporthoz legföljebb 50 mól salétromsavat vagy salétromsavsót használunk fel, és a reakcióelegyet a reakció lezajlása után azonnal feldolgozzuk, az említett mellékreakciók nem mennek végbe. A találmány szerinti eljárással a szívműködést befolyásoló szteroidoknak rnkid a szteroid-vázban, mind a cukorlánoban található primer és szekunder hidroxil-csoportjait a megfelelő nitrát-csoportokká alakulhatjuk. Az eljárás során rendszerint vialamennyi acilezhető hidroxil-cscport észtert képez. A tercier hidroxil-csoportok és a karbonil-esoportok Változatlanok maradnak. Az egyik mól hidroxil-esoport észteresítéséhez felhasznált salétromsav mennyiségének változtatásával résziben észteresített szteroidokat is előállíthatunk. A két vagy több acilezhető hidroxil-csoportot tartalmazó aglükonok szabad 3^as helyzetű hidroxil-csoportot tartalmazó nitrátjait a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a glükozidpernitrátok cukorlánoát ismert módon lehasítjuk. A találmány szerint előállított nitrátok szerkezetét infravörös spektrumanalízissel is vizsgálhatjuk. A vegyületek infravörös spektruma — az —ON02

— csoportra jellemző, körülbelül 1640, 1380 és 860 cm"1

hullámszámnál fellépő sávokitól eltekintve — megegyezik a kiindulási anyagokéval. A találmány szerint előállított nitrátok pozitív inotróp hatással rendelkeznek, és egyes nitrátvegyületek hatása erősebb a szívműködést befolyásoló szteroidok, illetve szteroidglükozid-alapvegyületekénél. Az alábbi táblázatban a vizsgált vegyületeknek a szívizomsejtek ATP-transzportját gátló hatását foglaljuk össze. 1. táblázat ATP-trainszportot gátló hatás (K. Repke, H. Portius: Experientia 19, 1963 452. oldal) 50%-os Vegyület gátló dózis /tinói Gitoxigenin-3i/?,li6^-dinitrát 0,43 Gitoxigenin 10,8 Helvetioosid-imono-fnitrát 0,7 Belveticosid-dinitrát 2,6 Helrveticosid 1,4 A találmány szerint előállított nitrátok egy része a pozitív inotrop hatás mellett görcsoldó hatással is rendelkezik. A vegyületek görcsoldó hatását tengerimalac-ileumon vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázatiban foglaljuk össze. 2. táblázat 100 mg (0,128 mól) digoxint 2 ml diklórmetanban oldunk, és az oldatot sós jégen (fürdőhőmérséklet: —16 C°) hűtjük. Az elegyhez 0,4 ml (4,2 mmól) ecetsavanhidrid és 0,14 ml (3,3 mmól) salétromsav —16 C°-ra hűtött elegyét adjuk. A salétromsav : digoxin mólarány 25 : 1. 1 perc elteltével az elegyhez 25 ml vizet adunk, 10 15 20 25 ?0 35 40 45 50 55 60 A vegyületek szelektív észteresítését a következőképpen végezhetjük: a vegyületeket eisz-1,12-, illetve ciszHl,3-dioliCsoportok;kal specifikusan reagáló anyagokkal, pl. bórtrioxiddal reagáltatjuk, a szabadon maradt hidroxil-osoportokat salétromsavval észteresítjük, majd a védőcsoportokat lehasítjuk. A találmány szerint előállított salétromsavészteretoben a kiindulási anyagként felhasznált szívglükozidok, illetve szívműködést befolyásoló szteroidok szerkezete változatlan marad. A szerkezet igazolása céljából a salétromsavészterek nitrát-csoportjait ismert módon, pl. a szívműködést befolyásoló szteroidokkal és szteroidglükozidokkal szemben közömbös, erős redukálószerekkel, így fémekkel, előnyösen cinkporral lehasítjuk. A redukció után a kiindulási vegyületeket, pl. a digitális- és strophantus-glükozidokat és aglükonokat, valamint a bufadienolidokat, pl. a proscillaridint kismértékű (körülbelül 5%-os) cukorlánc-lehasadástól eltekintve változatlanul kapjuk vissza. Vegyület ED50

/mi ól Dig'itoxdgendn-3/?-nitrát 1,0 Digoxigenin-3i^l'2,yJ-dinitrát 10,0 40 Cymarol-dinitrát 10,0 Cymarol 0,092 (tónusfokozódás) A szívműködést befolyásoló szteroidok nitrát-45 jad egyéb vegyületek szintézisében kiindulási anyagként is felhasználhatók, ezek a vegyületek ugyanis észter-csoporttal védett hidroxil-csoportokat tartalmaznak. A nitrátokat tovább reagáltathatjuk, majd a hidroxil-csoportok nitrát-50 -védőcsoportjait lehasíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részié^ tesen ismertetjük. 55 1. példa: Digoxin-pentanitrát •},