159464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására
3 159464 4 aromás gyűrű, R3 szubsztituens hidrogénatom vagy 1—8 szénátomos egyenes vagy/elágazó láncú alkil-csoport-, mint metil-, etil-, prepü-, izopropil-, amil-, hexil- vagy n-oktil-csoport. Az (I) általános képletben X szubsztituens oxigén- vagy kénatoimat jelent. R2 szubsztituens jelentése hidrogénatom, hidiroxil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, aralkil-, acíl-, karboxiaJkoxi-, karfoamoil- vagy alkoxikarbonil^csopdrt. Mint már korábban említettük, a találmáriy oltalmi körébe tartoznak a fentiekben meghatározott benzimidazoldk nem toxikus savaddíeiós sói és nehézfémekkel képzett komplexei is. Ezeket olyan származékdklból lehet előállítani, amelyekben az R2 szubsztituens hidrogénatom. Az R) heteroaromás szufosztituensre példaként a kizárólag nitrogén-, kén- vagy oxigén heteroatomot tartalmazó 5^tagú gyűrűs vegyületek közül a fuiril-, tienil-, pirazolil-, imidazolil- és pirril-csoportot, a nitrogén és a kén heterdatomot tartalmazó 5-tagú gyűrűs vegyületek közül a tiazolil-, tiadiazolil- vagy ízotiazolil-csopoortoít, végül a nitrogén és oxigén heteroatomot tartalmazó 5-tagú gyűrűs vegyületeik közül az oxazolil-csopotritot soroljuk fel. A nitrogén" és kén heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok közül a 4'-tiazolil- és a 2'-tiazolil-csoportot emeljük ki. A benzimidazol 54ielyzetébe;n levő szubsztituens a találmány szempontjából döntő jelentőségű. Ezen a szubsztituensen belül az (I) általános képletben R/,-gyel jelölt, csoport egyenes vagy elágazó láncú 1—8 szénatomos alkilaminovagy dialkilamino-csoport, mint metilamino-, dietilamino-, izopropilaanino-, metiletilamino-, n-hexiiamino-csoport, vagy oiklöalkilamino-csoport, mint piperazinil-, piperidinil-, morfolinilvagy pirrolidiinil-csoport. A felsorolt szufosztituensekhez a vegyület 5-helyzétében karbonilamino- vagy tiokarboriilamino-csoiport tartozhat. A találmány szerinti vegyületekben R2 szubsztituens előnyösen hidrogénatom. A benzimidazol az 1 ^helyzetiben azonban valamely rövidszénláncú alkandil- vagy rövidszénláncú aikanöiloxi-csoporttal lehet acilezve, vagy egy rövidszénláncú alkil-csoporttal, mint metil-, etil-, propilvagy esetleg aralkil-csoporttal, mint benzil-csoporttal lehet helyettesítve. Az 1-helyzetű nitrogénatom ezenkívül hidroxil-csoporttál vagy egy rövidszénláncú alkoxi-esoiporttal, mítnt metoxi-, etoxi- vagy n-,propoxi-csopor1)tial is lehet helyettesítve. Az 1-helyzetű nitrogénatom további lehetséges szufosztituensei: rövidszénláncú karfooxiallkoxi-csoport, mint karboximetoxi-, kartboxietoxi- vagy karboxipropoxi-csoport, karbamoil-csoport, így N-metilkarbamoil-, N-etilkarbamoil- vagy N^buttlkarbamoil-csoport vagy alkoxikaribonil-csoiport, így metoxikarfoonil-, etoxikarfoonil- vagy izopropoxikanbonilHcsopart. Az R2 szufosztituenskent hidrogénatomot tartalmazó származékok savaddíeiós sókat képezhetnek sósavval, kénsawal, salétromsavval, 1 foszfórsaiyival, hipofoszforossavval, ecetsavval, ' - terc.-butSlecetsavval, dialkilfoszforsavakkal, citromsawal, benzoesavval, tejsavval és oxálsav-5 val. Ezek a sószármazékdk az eredeti bázishoz képest jobb oldhatósággal rendelkeznek, ezért anthelmintikus vagy fungícrd szénként való felhasználás esetén a vegyületeknek ezeket az oldhatóbb formáit választjuk. A találmány oltalmi 1° körébe tartoznak a fenti: benzimidazolok nehézfémekkel képzett komplexei is, amelyek úgy állíthatók elő, hogy az R2 szubsatituensként hidrogénatomot tartalmazó benzimidazolokat egy nehézifémsóval, mint réz-, ólom-, vas- vagy 15 higanysóval reagáltatjuk. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a fentiekben definiált vegyületeket könnyén előállíthatjuk, ha egy (II) általános képletű 5-ami-20 no-benzimidazolt, melynek képletében Rí heteroaril-csoportot, mint furil-, tienil-, pirazolil-. imidazolil-, pirril-, tiazolil-, tiadiazolil-, izotiazolil-, vagy oxazolil-csoportot, R> hidrogénatomot, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövid-25 szénláncú alkil-, aralkil-, acil-, karboxialkoxi-, karhamoil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, R;s hidrogént vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, egy rövidszénláncú alkilizocianáttal, rövidszénláncú alkilizotiocianáttal vagy egy rövid-30 szénláncú dialkilkarbamoiHialogeniddel reagáltatunk. Az R/( szubsztituensként rövidszérilánoú monoalkil-csoportot tartalmazó 5-kaiibonilamdno-benzimidazolokát oly módon állítjuk elő, hogy 35 az 5-amino-2~Ri-benz'iimidazolt szdbahőmérsékléterí valamely megfelelő szerves oldószerben, mint piridinben egy rövidszénláncú alkilizocianáttal reagáltatunk. A reakció általában 2—4 óra alatt végbemegy, ezután a terméket a re-40 akcióelegylből víz hozzáadásával eltávolítjuk és szűréssel elkülönítjük. A nyerstermék tisztítását a szokásos módon átkristályosítással végezzük. 45 Ha az említett reakcióhoz kiindulási vegyületként rövidszénlánioú alikizocianát helyett rövidszénláncú alikilizotioeianátot használunk, akkor a megfelelő 5-tíokarbonilami'noHbenzimiidazolt állíthatjuk elő. 50 Az 5^di-<rövidszénláncú)-alkilamino4íarbonilamino-benzimidazolokat úgy állítjuk elő, hogy egy 5-am no-2-Rt-benzimidazolt szobahőmérséklete:! egy szerves" oldószerben, mint piridinben 55 valamely rövidiszénláncú dialkilkarbamoillhalogeniddel, célszerűen karbamoil-kloriddal reagáltatunk. A reakció általában 1—3 óra alaltt lejátszódik, azután a terméket elkülönítjük a reakeióelegyből és a szokásos .módszerrel tisz-60 Üt J uk ' Mint a bevezetőiben megállapítottuk, az (I) általános képletű vegyületek jelentős anthelmintikus hatással rendelkeznék. A helminthiátín zis néven ismert betegség vagy betegségcsoport 2
