159402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-norszkopolamin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. III. 11. (BO—1173) Ausztriai elsőbbsége: 1968. III. 12. (A 2439,68) Közzététel napja: 1971. IV. 23. Megjelent: 1972. VI. 30. 159402 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/06 Feltalálók: Dr. Bauhölzer Rolf vegyész, Dr. Schulz Werner vegyész, Dr. Zeile Karl vegyész, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn cég, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás (—)-norszkopolamin előállítására Ismeretes, hogy a (—)-«zkopolamin metilcsoportja káliumpermanganáttal való oxidáció ré^ vén eltávolítható, ha oxidáció közben a tropasavmaradék primer alkoholos hidroxilcsoportját — például acetilozással — megvédjük 5 [H. L. Schmidt, G. Werner és G. Kumpe: Liebigs Ann. 688, 2:28 (1965)]. A szerzők kifejtik, hogy a hidroxilcsoport átmeneti megvédésére, mint az várható is, szükség van. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy mégis sike- io rült (—)-szkopolaminból a metilcsoport oxidatív eltávolításával a hidroxilcsoport megvédése nélkül (—)-norszkopolamint előállítani. A találmány szerint a metilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy (—)-szkopolamint, adott eset- 15 ben sója, például szulfátja vagy hidrobromidja alakjában, vizes oldatban, előnyösen 20 és 40 C° és előnyösen 6 és 7,5 pH között, egy permanganáttal, például kálium-permanganáttal, reagáltatunk. 20 A reakció közönséges hőmérséklet alatt is, és fölött is végrehajtható, magasabb hőmérsékleten azonban zavaró mellékreakciók is végbemennek. A fent megadott pH-szakasztól való erősebb 25 eltérés is kedvezőtlen hatású lehet. Ha a pH érték 9 fölé nő, jelentős elszappanodás következik be, 6 pH alatt pedig, például (—)-szkopolamin^hidrobromid kiindulási vegyületként való alkalmazásakor, a bromidionok nem ki- 30 vánatos módon brómmá oxidálódhatnak. Ezenkívül csökkenő pH érték és emiatt növekvő oxidációs potenciál elősegíti a tropasavmaradék hidroxilcsoportjának oxidatív megtámadását. Az oxidálószert számított mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. A reakció elvben végrehajtható az adott reakció körülmények között az oxidációval szemben elég iners szerves oldószerben, például acétonban is. A vizes reakcióközeg azonban előnyösebb, mert benne a pH könnyebben tartható állandó értéken, és jobb kihasználás érhető el. A kapott bázis kívánság esetén szokott módon átalakítható sóivá. A (—)-norszkopolamin és sói jelentős közbülső termékek gyógyászátilag alkalmas vegyületek előállítására, azonkívül maguk is felhasználhatók gyógyászati célokra, például mint görcsoldó- és csillapítószerek. A hatóanyag egyszeri adagja felnőttek részére 1—50 mg, előnyösen 5—15 mg. A (—)-norszkopolamin, illetve sói LD50 értéke kicsiny, egerekre szubkután alkalmazva 350 mg/kg, perorálisan 3850 mg/kg, és patkányokra perorálisan 3200 mg/kg. Gyógyászati felhasználás céljából a (—)-norszkopolamint és fiziológiailag elviselhető sóit a galenusi gyógyszerészetben ismert segéd- és hordozóanyagokkal a szokásos készítményekké 159402
