159339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-fluor fenil)-szalicilsav-származékok előállítására

159339 nilszaMeilsavat olyan körülmények között reagáltatunk RX képletű vegyületekkel, hogy a kapcsolódás az X csoporton keresztül, a kiindulási 5-fenilszaliäilsav 4'-ibelyzetében következzék be. A reakciót pl. oxidálószer (mint híd- 5 rogénperoxid) és valamely savas anyag (pl. eoetsaivanhidrid vagy hasonlók) alkalmazáséival valósíthatjuk meg. Ily módom az. 5-fenilszalieilsavba p-mitrofemljodomium-, ifenilbromomium tetrafluorborát-, fluorid-, szulfát-, acetát- sltb. 10 csoportokat vihetünk be. A P helyén fluortól eltérő halogénatamot hordozó (II) képletű vegyületeiket az (A) reakciósorban ismertetett módon állíthatjuk elő. A, jg képleltekiben X bróm-, klór- vagy jódatomiot jelenít. Így valiamely hatóbenzolt szukeinanhidriddel Friedel-öiafts reakcióban reagáltatva 3-(4-ha- 2

n lobenzoil)-propionsavat állítunk elő, s e vegyületet 5H(4-faalafenil)-2-ífurainon enollaktonná alakítjuk. Az utóbbi vegyületet Diels-Alder .reakcióban maleinsavanihidriddel reagáltatjuk, s az átmeneti endo- 'és exo-termékeken keresztül 3-hidroxi-*6H(4-haliofenu)-jftálsavat kapunk. A ,3Hhidiroxi^6-i(4^halöfenil)-ftálsav termikus dekarboxilezese útj'án 5-i(44ialofenil)-szalicilsavat állítunk élő. Az utóbbi vegyületet 5--amimoszalicilsav és valamely halobenzol Gomberg-Badhtmanin kondenzációjával is előállíthatjuk. A P helyén ímeziloxi- vagy toziloxi-csoportot hordozó (II) képletű .vegyületeket szintén az (A) reakciósor szerint állíthatjuk elő, azonban halobenzol helyett a megfelelő meziloxiill. toziloxibenzolból indulunk ki. Más eljárással e vegyületeket 5-amiiinoszalieilisiav és fenil-Tmetilszulfonát /vagy '• fenil-p-toluolszulfonát GombergiBachmanin kondenzációjával is előállíthatjuk. A P helyén hidroxil^csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket az !(A) reakciósor szerint állíthatjuk elő. Kiindulási anyagként fenolt vagy valamely fenolésztert, mint O-benzoilíenolt alkalmazhatunk. Az utóbbi esetben a benzoil-esoportot egy további hidrolízis-lépésben el kell távolítani. A P helyén stzulfcHcsoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket az (A) reakciósor szerint is előállíthatjuk, amikor halobenzol helyett benzolisízulfonsavból indulunk ki. E vegyületeket más eljárás szerint a (B) reaikciósorban leírt módon állíthatjuk elő. A i(B) reakciósor szerint 4^fenilfenolr-benzoátoit szulifonálunk és a benzoil-csoportot hidirolízisisel eltávolítjuk. A terméket Kolbe szerint karboxilezve a kívánt 5-(4^szulf of emil) -szaliciIsavat k apjuk. Egy harmadik, általános eljárásmód szerint a (II) képletű vegyületekéit úgy alakítjuk (I) képletű termékekké, hogy a 4'^helyzetben he-25 35 40 45 50 60 lyettesítetlen kiindulási anyagokat közvetlen fluorozzuk. Az eljárás szerint a kiindulási anyagot valamely oldószerben, mint fluiorozott szénvegyületekben, pl. széntetíaífluoridban vagy hexafluoretánban oldjuk, és ekvimoláris menynyiségű fluorral kezeljük. A reakciót báirmely hőmérsékleten megvalásíthaitjuk,. előnyösen —80 és 25 C° közötti hőfokom dolgozunk. A reakciót ekvimoláris mennyiségű katalizátor, mint bórtrifluoirid jelenlétében végezzük. A kiindulási amyiagra számítva kisebb mennyiségű fluorozószert is. alkalmazhatunk, a hozam ékkor természetesen csökken. FlUorozószerként hasonló módon fluoirgáz helyett egyéb anyagokat, mint hexafluoracetom-fluor adduktot, klártrifluoridot, fenil-jód-difluaridot, kobalt-trifluoridot, ezüst-difluoridot, mangam-tnif luoridot, óloniH-tetirafluoridot és különféle egyéb fémfluoridokat is alkalmazhatunk. Fluortartalmú oldószerek helyett egyéb oldószerek jelenlétében is dolgozhatunk, ezek az anyagok azonban fluort vesznek fel, s így a kiindulási anyag kívánt áialakításia érdekében ekvknolárisnál nagyobb mennyiségű fluort kell felhasználnunk. A kozvetlan fluorozást acetil-iomok leadására képes anyagok jelenlétében vagy távollétében végezhetjük, s ekkor- A helyén lacetil^csoportot ill. hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületet kapunk. A fent vázolt fluorozási .reakciók lezajlása után a kívánt i(il) képletű vegyületeket ismert módszerekkel elválaszthatjuk a reakcióelegytől, s szokásos módon tisztíthatjuk. így az 5-(4--fluorfenil)^szali'CÍlsavat az illékony komponensek eltávolítása után szublimációval választhatjuk el a reakcióelegytől. A kívánt terméket kromatográfiás úton (szilikagélen), vagy benzolból, etilacetátbői vagy széntetrakloridból kristályosítva tisztított állapotban kaphatjuk. Az eljárás az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen isimertetjük. 1. példa: Diazonium-rvegyület átalakítása 100 g (0,395 mól) 5-i(4-aminofenil)-szalicilsavat 0 C° alatti hőmérsékleten 300 ml vízmentes hidrogénfluoriddal elegyítünk. Az oldathoz lassan 30,3 g (0,44 mól) nátriumnitritet adunk. A 4'-diazoniumfluorid elkészülte utáhaz elegyet autoklávban 90 C°-ra melegítjük, és 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 2 ikg zúzott jégre öntjük. A terméket szűrjük, forró 2-propanolban színtelenítjük, és 50%~os vizes propánéiból kristályosítjuk. 5J(i4-fluoi

rfenil)-sizalicilsavat kapunk. 2. példa: Fluorszulfonil-vegyület. átalakítása 100 g 5w(4-fluiorszulfoni]|fenil)-iszaliicilsavat 2 65 liter acetonban oldunk, és az oldatot 6 órán 4