159338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített (N-p-halogénbenzoil-3-indolil)-ecetsavak előállítására
§ 159338 6 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált p-anizidin-taidrogénkloridot kiszűrjük, a szűrletet pedig 4 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 20%os ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd a kivált olajat benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk, szűrjük és olaj konzisztenciáig bepároljuk. Az így kapott nyers l-metil-2-oxo-N-(p-metoxifenil)^propilamint használjuk a következő lépésben. B: N-(p-klórbenzoil)-N-(p-metoxifenil)-l-meti, l-2-oxo-propilarmn Az A-lépésben nyert nyers l-metil-2-oxo-N-(p-metoxifenilj-propilamint 100 ml pirddinben feloldjuk és a piridines oldathoz 10 C°-on 17,5 g p-klórbanzoilkloridot csepegtetünk. 5 óra állás után a reakciókeveréket 500 ml jéghideg vízre öntjük és a kivált N-{p-klórbenzoil)-]NP(p-metoxif enil)-l -metil-2-oxo^propilamint kloroformos extraikcióval izoláljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, amikoris a kívánt végterméket kapjuk. C: N-p-klórbenzoil-N-p-metoxifenil-3-oxo-4--aminovaleriáinsav-etilészter. 3,31 g (0,01 mól) B szerint kapott terméket 10 ml vízmentes benzolban feloldunk és a kapott oldatot 65 C°-on nitrogénlégkörben 1 óra leforgása alatt 10 ml benzol, 2,36 g (0,0,2 mól) dietilkarbonát és 0,48 g nátriumhidrid keverékéhez csepegtetjük. A reakciókeveréket 65 C°on keverésben tartjuk, míg 22 ml hidrogéngáz fejlődik. A hidrogénfejlődés befejezése után a reakciókeveréket 10 C°-ra lehűtjük, 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá, majd 25 ml benzollal felhígítjuk. A szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A vákuumban kapott desztillációs maradék a kívánt N-ip-Jklórfoenzoil-NHp-jmetoxifenil-3-oxo-4-aminovaleriánsav-etilészter. D: Etil-l-p-klórbenzoil-2~imetil-45-metoxiindol-3-acetát. A C reakciólépésben nyert 1,5 g olajos ß~ -ketoésztert 200 mg vízmentes cirikkloriddal alaposan elkeverjük és a kapott keveréket 30 percig 130—150 C°-ra felmelegítjük. Ezután a reakciókeveréket 20 C-ra lehűtjük, 25 ml benzollal felhígítjuk, 2 n sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A sötétszínű olajos maradékot sawal mosott alumJniumoxidos adszorbensen, kromatografáljuk, majd 85 : 15 petroléter-éter-eleggyel eluáljuk. Az eluátumból etil-l-p-klórbenzoil-2--metil-5-metoxiindol-3-acetátot nyerhetünk ki. Ha di-tritilkarbonátot használunk dietilkarbonát helyett, akkor a megfelelő tritilésztert kapjuk. E: 1,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 300 ml 0,03 mól tritil-l-(p-klárbenzoil)-2-metil-5--metoxiindol-3-acetátot tartalmazó benzolhoz adunk és a keveréket nitrogénatmoszférában 5 keverés közben visszafolyató hűtő alatt 40 percig forraljuk, a forralás közben 665 ml izöbutilén fejlődik. (Elméleti mennyiség 672 ml.) A gázfejlődés befejezése után a reakciókeveréket 55—60 C°-on 200 ml benzollal hígítjuk, majd 10 60—65 C°-on 4—5 pH-érték eléréséig forró vízzel mossuk. A 60—65 C° hőmérsékletű benzolos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és 1,0 g Darco G—60 derítőszénnel derítjük, forrón szűrjük és kb. 70—75 ml-re bepároljaik. A 15 reakciókeveréket ezután 10 C°-ra lehűtjük és 4—5 óra hosszat állni hagyjuk. A nyers 1-klór-henzoil-2-metil-5-metoxiindol-3-ecetsavat szűrjük, kétszer 5 ml 1:1 arányú benzol-petroléterrel, majd kétszer 10 ml petroléterrel mos„0 suk, végül 25 C°-on vákuumban szárítjuk. A termék súlya 9,7 g. A benzolos szolvát olvadáspontja 110—115 C°. 9,7 g nyersterméket 38,8 ml t-butanolban 70 C°-on feloldunk. Az oldatot szűrjük és 60—70 C°-on 38,8 ml ciklohexánt adunk hozzá. Ezután az oldatot 10 C°-ra lehűtjük és 1 óra hoszszat állni hagyjuk. A kapott terméket szűrjük, kétszer 4 ml 1 :1 arányú t-butanol-ciklohexán-eleggyel, majd kétszer 10 ml petroléterrel mossuk. A terméket 80 C°-on vákuumban nitrogénlégköfben szárítjuk. A szárított termék olvadáspontja 153^154 C°. űü 2. példa: A: p-klórbenzanizidin A Chem. Abstr. 1958, 17 144 referátumában közölt módszerrel Sehotten-Beumann-reakcióval p-anizidinből és p-klórbenzoil-kloridból p-klórbenzanizidint készítünk. A kapott termék olvadáspontja 208—209 C°. 45 B: 2,61 g p-klórbenzanizidint és 0,3 g nátriumhidridet 15 C°-on vízmentes dimetilformamidban reagáltatunk. A hidrogénfejlődés befejezése után a reakciókeverékhez 5 ml dimetilformamidban 2,5 g . bróm-propionil-etilacetá-50 tot adunk. A keveréket 6 óra hosszat állni hagyjuk, majd 100 ml vízre öntjük A kivált terméket benzollal extraháljuk, a benzolos kivonatot szárítjuk és beparoljuk* amikoris N-p-klórbenzoil-N-p-metoxifenil-3-oxo-4-aniino-55 valeriánsav-etilésztert kapunk. 3. példa: 60 Az l.A példa szerinti eljárással dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy p-anizidin helyett a 2.A példa szerint kapott p-Móríbenzanizidint használjuk kiindulóanyagként. Ily módon az g5 l.B példa szerintivel azonos terméket, vagyis 3
