159293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamid-származékok előállítására
s 15#293 8 tatjuk. Ilyen kiindulási anyagokként például a N-atomon R1 -el helyettesített N'-acetil- vagy N'-nitrokarbamidok, N'N'-dif enilkarbamidok alkalmasak, mimellett a két fenilcsoport is szubsztituálva és egymással közvetlenül vagy —CH2 -, — NH-, —O— vagy —S— hidakkal kapcsolva lehet, továbbá az N'-metil-N'-fenilvagy N',N'-dMkloíhexil-karbamiidok, valamint a megfelelő karbamoil-imidazolok vagy -triazolok, végül az R1 —NH 2 — CO—NH—R1 képletű karbarnidok. A kiindulási anyagokként alkalmazott benzolszulfonil-parabánsavak, -izokarbamidéterek-, izotiokarbamidéterek-, -izokarbamidészterek vagy -halogénhangyasavamidinek elszappanosítását célszerűen lúgos közegben végezzük. Izokarbamidéterek , és izokarbamidészterek savas közegben is jó eredménnyel hidrolizálhatók. A benzoszulfohelogenidek és az RMielyettesített karbarnidok reagáltatását célszerűen valamely erősen lúgos kondenzálószer, mint alkálifémek, alkáMamidok vagy előnyösen -hidridek jelenlétében, indifferens oldószerben végezzük. A szulfinsavak vagy szulfinsavkloridok hidroxi-karbamidokkal történő reagáltatását célszerűen valamely indifferens oldószerben végezzük. Ha kiindulási anyagokként szulfinsavakat vagy ezek alkálisóit, alkalmazzuk, úgy savas kondenzálószerek, pl. tionilklorid, poliíoszforsavak, vízmentes foszforsav vagy kénsav jelenléte szükséges. A megfelelően helyettesített benzolszulfonil-tiokarbamidokban a kénatoim oxigénatomra történő kicserélését ismert módon, pl. a nehézfémek oxidjaival vagy sóival, vagy oxidálószerek, mint hidrogánperoxid, nátriumperoxid vagy salétromossav alkalmazásával végezhetjük. A tiokarbamidokat foszgénnel vagy foszforpentaikloriddal végzett kezeléssel is kénmentesíthetjük. A közbenső termékekként kapott klórhangyasavamidinek ill. — karbodiimidek elszappanosítás vagy víz-addició útján a megfelelő benzolszulfonil-karbamidokká alakíthatók. A molekulában kettős. kötést tartalmazó, megfelelően helyettesített benzolszulfonilkarbamidok, pl. a (VII) általános képlet szerintiek, hidrogénezéssel, pl. valamely ismert hidrogénező katalizátor jelenlétében molekuláris hidrogénnel a találmány szerinti benzolszulfonilkarbamidokká alakíthatók. Az aminoalkilbenzolszulfonil-karbamidok acilezését egy lépésben, pl. a megfelelően helyettesített savíhalogenid reagáltatásával, vagy több lépésben végezhetjük. Több lépésben végzett acilezés esetében számos különféle módon eljárhatunk, így pl. aminoalkilbenzólszulfonil-karbamidot 2-metoxibenzóilkloiriddal reagáltatunk, majd a benzamid-csoport benzolgyűrűjére halogénatomot viszünk. A megfelelő benzolszulfinil- vagy szulfenil-karbamidok oxidációja előnyösért permanganáttal kMtelezliető. A megfelelően helyettesített tioamidalkilbenzolszulfonil-karbamidokban. vagy -tiokarbami-5 dókban a kénatom oxigénatomra történő kicserélését például oxidálószerek, mint hidrogénperoxid, nátriumperoxid vagy más peroxidok segítségével végezhetjüik. 10 A tioamidalkil-benzolszulfonil-karbamidók helyett a megfelelő tioamidalkilbenzolszulfonil-izotiokarbamidéterek, -izokarbamidéterek ill. -észterek, -parabánsavak vagy -halogénhangyasavamidinek is kezelhetők oxidálószerekkel sa-15 vas vagy lúgos közegben, s á szulfonilkarbamid-csoport egyidejű hidrolízissel végzett lehasításával amidalkilbenzolszulfonilkarbamidükkó kénteleníthetők. Hasonló módon a tioamidalkil-benzolszulfo-20 nil-tiokarbamidok helyett a (VIII) általános képletű vegyületek is :— ahol U jelentése az (V) ill. (VI) képlet szerinti — oxidálószerekkel savas vagy lúgos közegben, egyidejűleg végzett kénmeritesítéssel és hidrolízissel amidalkilben-25 zolszulfonil-karbamidokká alakíthatók. A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait a reakciókörülményeknek megfelelően változtathatjuk és a mindenkori adott viszonyokhoz 30 alkalmazhatjuk. Így például a reakciókat oldószerben vagy oldószer nélkül, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten kivitelezhetjük. A találmány szerinti benzolszulfonilikarbs5 amid-származékok vércukorcsökkentő hatását úgy állapítottuk meg, hogy ezeket pl. nátriumsó alakjában 10 mg/kg dózisokban normálisan táplált nyulaknak beadtuk és a vércukor-értéket Hagedorn Jensen ismert módszerével autó-40 mata analizátorral hosszabb időn át vizsgáltuk. így például azt találtuk, hogy 10 mg'kg N-[4-(/J-/2j metoxÍH5-metil-benzamid/-etil)-benzolszulfonil]-N'-(4,7-endometilén-perhidroindanil• -5)-karbamid a vércukrot 3 óra múlva 24%-al csökkenti. Hasonló módon 10 mg N-[4-(j(?-/;2--metoxi-<5-klórbenzamid/-etil)-benzo'lszulfonil]-N'-(4,7-endoi metilén-perhidroindanil j 5)-karbamid a vércukrot 6 óra múlva 23°/0 -ál csökkenti, míg az ismert N-[4-metiM>enzolszulfonil]-iN'-butilkarbamid a, nyulaknál <C25 mg/kg adagolásban vércükorcsökkentő hatást nem idéz elő. Azt találtuk továbbá, hogy 10 mg N-[4-(^-/2--metoxil benzamid/-étil)-behzolszulfonil]-N'-(4,7--endometilén-perhidroindaniUj-karbamid 3 óra múlva a v'éreukröt 40%-al csökkentette. A találmány szerinti vegyületek tehát igen jó elviselhetóségüik mellett nagyon erős vércukorcsökkentő hatást fejtenek ki. A találmány szerinti benzolszulfonilkarbamidokból a Diabetes mellitus kezelésére szolgáló, előnyösen orálisan beadható, vércukorcsökken-65 tő készítmények állíthatók elő. A vegyületek 3
