159280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminotetrazolil-acetaminocefalosporánsav-származékok előállítására

3 159280 4 etiléndiaminnal, prokaiinnal vagy efenaminnal alkotott sók. Ha R2 báziikus, belső sók keletkezhetnek. Az új vegyületeknek különösen kedvező baktériumellenes hatásuk van. Mind griaim^pozitív, mind pedig elsősorban gram-negatív baktériumok ellen hatásosak, pl. Staphylococcus aureus (penicillin-rezisztens), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella thyphosa és Bacterium proteus ellen, amint azt pl. egereken végzett álltkísérletek mutatták. A végzett kísérletek során, az új vegyületek szubkután adagolva, a baktériumfertőzés jellegétől függően, 0,1—100 mg/kg dózisban kemoterápiásán aktívak voltak. Az új vegyületek ezek szerint felhasználhatók az ilyen mikroorganizmusok által okozott fertőzések leküzdésére, továbbá tápanyag adalékokként, élelmiszerek konzerválására vagy fertőtlenítőszerekként. Különösen értékesék azok a vegyületek, melyekiben R2 acetoxicsoport, '/?-klóretilkarfoamoil- vagy szubsztituálatlan vagy a fent leírtak szerint szubsztituált piridinioicsoport. A találmány szerinti vegyületeiket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. így pl. úgy járunk el, hogy a) Valamely II képletű vegyületet, melyben Z halogénacetilgyök, pl. fluor-, klór-, jód- vagy mindenekelőtt brómacetilgyök és R2 hidrogénatom vagy qgy szabad vagy észtarezett hidroxilcsoport (melyben az észter-oxigénatomok kónatomokkal lehetnék helyettesítve), 5-amino-tetraziollal reagáltatunk, vagy b) Valamely II képletű vegyületbe, melyben Z hidrogénatom és R2 hidrogénatom, vagy szabad vagy észterezett hidroxil-csoport (melyben az észter oxigénatomok kénátomokkal lehetnek helyettesítve), R,—CH2

—CO-csoportot (melyben Rj a fent megadott jelentésű) viszünk be, és ha .szükséges, a keletkezett vegyületeket, melyékben R2

acetoxicsoport, R2 csoportként szabad hidroxilcsaportot tartalmazó vegyületekké és az R2

4íénit szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket az acetoxi-csoporton kívül más észtercsoportot tartalmazó vegyületekké (melyekben az észteiroxigénatomok adott esetben kénatomokkal lehetnek helyettesítve), vagy egy adott esetben N-szubsztituált karfoamoilcsoporttá (melyben az oxigénatomok kénatommal lehetnek helyettesítve) alakítjuk át, és ha szükséges, azokban a keletkezett vegyületekben, melyekben R2

karbansavval észterezett hidroxilcsoport (melyben az észter oxigénatomok kénatomokkal lehetnek helyettesítve) ezt a csoportot kvaterner ammóniumcsoporttal helyettesítjük, és adott esetben, ha szükséges, a . keletkezett vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható fém-, pl. alkáli- vagy alkäliföldfémsóikká, vagy ammóniával vagy szerves bázisókkal alkotott sóivá alakítjuk át, vagy a keletkezett sókból szabad savakait, vagy adott esetben belső sókat képzünk. A Z csoportként balogénacetil-csopoírtot tartalmazó II képletű vegyületek 5-ammo:tetjrazollal történő reakcióját szobahőmérsékleten, kissé emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, előnyö-5 sen 20—40 C-on hajtjuk végre. A reakciót előnyösen inert oldószerben, pl. metilénkloridban, kloroformban, széntetirakloridhan, tetrahidroifuránban, dioxánban, dimetilformamidban, acetonitriílben, valamilyen haloidsavkötő-10 szer, pl. egy gyenge szervetlen bázis, pl. valamilyen alkálikarbonát, -bikarbonát vagy -acetát, v-agy valamilyen tercier-amin, főleg tri-(irövidszénláncú)-alkilamm, előnyösen diizopropil-etilamin (Hünig-bázis) jelenlétében végez-15 zük. A Z csoportként hidrogénatomot tartalmazó II képletű vegyületek acilezését az aminosavaik acilezésére ismert módszerrel, pl. egy savhalo-20 geniddel, főleg savkloriddal, vagy savaziddal, vagy valamilyen savanhidriddel, pl. egy vegyes savanhidriddel, pl. monoészterezett szénsavval, pivalinsavval vagy triklórecetsavval előállított vegyes savanhidriddel, vagy magával a ,5

szabad savval, kondenzálószer, pl. valamilyen karbodiimid, pl. dicilklohexilkarbodiimid jelenlétében végezzük. A II képletű vegyületek acilezését úgy is végrehajíthatjuk, hogy a II képletű vegyületet, melyben Z hidrogénatom, „0

először szililezzük vagy sztannilezzük, a szililezett vagy sztannilezett termiéket savval vagy egy reakcióképes savszármazékkal, mely R-i— —CH2

—CO-csoportot tartalmaz, acilezzük, és az adott esetben jelenlevő szilil- vagy sztannll„,. csoportokat alkohollal vagy vízzel lehasítjuk, így pl. az 1 073 530 számú angol szabadalmi leírásban foglaltak szerint. A kiindulási anyagként alkalmazott cefalo.. sporinszármazékofc ismerték, vagy önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. Az olyan II képletű vegyületeket, melyekiben Z hidrogénatom és R2 valamilyen észter-csoport, de nem acetoxi-osoport, előnyösen az 1 588 507 számú francia szabadalomban ismertetett eljárással állítjuk elő. Az R2

csoportként acetoxi-csoportot tartalmazó I képletű vegyület szabad hidroxilcsoporttal rendelkező vegyületté történő átalakítását és ezeknek acilezését az ecetsav kivételével más savval, vagy ezeknek karbamoilszármazékká vagy R2 csoportként kvaterner ammónium csoportot tartalmazó vegyületté történő átalakítását az ismert módon hajtjuk végre. 55 Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a kiviteli változatai is, melyek során az eljárás valamelyik tetszőleges .. lépésében közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket visszük végig, vagy melynek során az eljárást tetszés szerinti szakaszában félbeszakítjuk, vagy melyek során a kiindulási anya-S5 gokat a reakoiákörülmények során képezzük, 2