159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
35 159278 36 g trietilamin elegyét 30 ml toluolban 3 óra hosszát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel elegyítjük, 2 n vizes natriuimhidroxidoldattal meglúgoisítjuk és etilacetáttal extralháljuk. Az etilacetátos oldatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot etilacetátból átkristályosítjuk; az így kapott (XXIX) képletű 3,5--dim!etil-6-(/?Hmetoxi-etil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazoloí[5,4-d]pirimidin 190—192°-on olvad. 26. példa: A fent leírt módon előállított 3-metiil^6-klór-4-oxo-5-(3-piridil)-4,5-dliidro-izotiazolo{5,4-d,]pirimidin, 1 ml trietilatmin és 1 ml morfolin elegyét 30 ml toluolban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk szárazra. A maradékot víz és etilacetát közötti megosztásnak vetjük alá, a .szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfátotn szárítjuk és bepároljük. A visszamaradó olajszerű terméket benzoics oldatban rövid alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. A benzollal kapott eluátumot bepároljuk szárazra és a maradlékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket elkülönítjük, majd etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (XXX) képletű 3-^metil-5-(3-piridil)-6-(4-morfolino)-4^oxo-4,5-diJhlidro-izotiazolo|[i5,4-d]pi.rim l idin , 171—174°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módom állítjuk elő: 4,5 g 4-metil-4-'ka; rbetoxi-5-N-kanbo:feniloxi-amino-izotiazol és 1,5 g 3^amino-piridin elegyét 30 percig melegítjük 100° hőmérsékleten, A kapott szilárd terméket hexánnal eldörzsöljük és szűrjük. Az így kapott terméket vizes etanolból átkristályoisítjuk; a kapott N-(3-piridil)-N'-(3-metil-4-karbetoxi-5-izotiazdlil)-karbamid 244—246°-on olvad. 8 g N-(3-piridil)-N^(3-metil-4-karbetoxi-5--izotiazolil)Hkarbamidot 1 g nátrium 50 ml etanollal készített oldataiban 1,5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt ezután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk és sósavval magsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átikristályosítjuk. Az így kapott 3-metil-5-(3--piridil)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetra!hid:ro-izotiazoilo[5,4-d]piri<midin két mól kristályvizet tartalmaz és 330—332°-on olvad. 4 g 3-metil-5-(3-piiridil}-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazolo![5,4-d]pirimidin, 30 ml foszforoxiklorid és 10 g foszforpentaklorid lelegyét olajfürdőlben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a maradékhoz aprított jeget adunk. Az elegy pH-értéfcét 10-re állítjuk és metilénkloriddal extnaháljuk a meglúgosított elegyet, A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szá-5 rítjuk és bepároljuk. Ily módon 6-klór-3-metiil-4-oxo-5-(3-piridil)-4,5-dihidro-izotiazoloi[5,4--<d]pirimidint kapunk. 27. példa: 10 3-metil-64dór-4-oxo-5-(3-pikolil)-4,5-dihidro--izotiazolo[;5,4-d] pirimidin (amelyet az alább leírt módon állítottunk elő), 2 ml trietilamin és 3 ml morfolin elegyét 35 ml toluolban 2 1S óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékhoz vizet adunk és etilacetáttal extralháljuk. Az etilacetátos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes 20 nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljük. A kapott olajszerű maradékot kloroformban oldjuk és rövid alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk szárazra és az olajszerű maradék-, hoz izopropanolos hidrogónkloridoldatot adunk. A levált szilárd hidrokloridot elkülönítjük, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (XXXI) képletű 3-metil-5-(3-pi-kolil)-6-(4Hmo:rfoImo)-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolQ[5,4-d]pirÍ!midin-hidroklorid 245—250°-on ol-30 vad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 35 9 g 3-metil-4-karbetoxi-5-N-karboifeniloxi-amino-izotiazol és 50 ml etanol elegyéhez 3 g 3-pikolilaimint adunk és az elegyet 3 óra hoszszat forraljuk visiszafolyató hűtő alatt. Az etanolt azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet .adunk és a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után a kapott N-(3-pikolil)-N'-(3-metil-4-karbetoxi-5-izotiazol'il)-'karfoamid 172—li74°-on olvad. 45 7 g NH(3Tpikolil)^N^(3-metil«4-karbetoxi-5--iz>otiazolil)-karbamidot 0,7 g nátrium 35 ml etanollal készített oldatában 1,5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az etanolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot víziben oldjuk és sósavval megsavanyítjufc. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 3-inietil-5-i(3-pikolil)-4,6-dioxo~4,5,6,7-tetrahidro-izotiazoloi[5,4-d]-55 pirimidin 250—252°'-on olvad. 4 g 3^metil-5-(3-pikolil)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazoloi[5,4-d] piriimidin, 20 nil foszforoxiklorid és 200 ml dimetilanilin eleigyét 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, 60 A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a maradékhoz aprított jeget adunk. Az elegyet azután 10 pH^értékre lúgosítjuk és metilénkloriddal ext-65 raháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönít-18
