159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
31 159278 32 juk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet bepároljuk szárazra. A maradékhoz jeges vizet adunk és etílacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. A benzollal kapott eluátumot bepároljuk, a kapott olajszerű maradékot hexánnal eldörzsöljük és jégfürdőben hűtjük. Az így kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és átkristályosítjuk; ily módon a (XXVI) képletű 3-n-hexil-5-imjetil-6-J(4-imorfolino)-4-oxo-4,5-dihidra-izotiazolQ[5,4-d]pirimidint kapjuk, amely 57^59°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 13 g kálium-tiocianát és 50 ml száraz acetonitril elegyéhez 10—«15° hőmérsékleten keverés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 22 g klórhangyasav-fenilésztert. További 5 perc múlva 25 g 2-amino-l-okténíkarbonsav-etilészter 40 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, miközben annak belső hőmérsékletét 10—15°-on tartjük. A hozzáadás után az elegyet további 15 percig 15°-on, majd 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot beleöntjük 500 ml vízbe és még 1 óra hosszat keverjük. A kivált terméket éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyéből kristályosítjuk; az így kapott N-(3-amino-2-karbetoxi-2-nonéntioil)-N-karbofeniloxi^amm 105—107°-on olvad. 23 g N-(3janiino-2^karbetoxi-2-nonéntioil)-N-karbofeniloxi-amin és 60 ml etilacetát elegyét 10°-on keverjük és 7 ml bróm 25 ml etilacetáttal készült oldatát csepegtetjük mindaddig hozzá, míg némi brómfelesleg nem mutatható ki. Ezután feleslegben levő étert adunk hozzá, az olajszerű alakban kivált hidrobromid-sót az oldószer dekantálása útján elkülönítjük és etanolban oldjuk. Az oldatot vízzel hígítjuk és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 100 ml hexánnal forraljuk, szűrjük és lehűtjük. Az így kapott 4-4sarbetoxi-5^N-karbofeniloxi-amino-3-n-hexil-ízotiazol 50—52°-on olvad. 27 g 4-karibetoxi-5-N-karbofeniloxi-amino-3--n-hexil-4zotiazolhoz 50 ml etanolban 100 ml etanolos 33%-os metilaminoldatot adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízzel eldörzsöljük, szűrjük és vizes etanolból kristályosítjuk. Ily módon 4-karbetoxi-5-N-(N-metil-karíbaimoilJ^amino-S-n-hexil-izotíazolt kapunk, amely 147—149°-on olvad. 30 g 4-karbetoxi^5-N-i (N-metil-karbamoil)-amino-3-n-hexil-izotiazol és 400 ml 4 n vizes nátriumhidroxidoldat elegyét a szilárd anyag oldódásáig melegítjük, majd további 5 percig forraljuk az oldatot. Lehűtés után megsavanyítjuk és a kivált szilárd terméket leszűrjük, víz-5 zel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-n4iexil-5-metil-4,6-díoxo-4,5,6,7--tetr ahidro-izotiazolo [5,4-d] pirimidin 127—128 ° -on olvad. 10 16 g 3-n-hexil-5-metil-4,6-dioxo~4,5,6,7-tetrahidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin, 80 ml foszforoxisklorid és 8 ml N,N-dimetilanilin elegyét olajfürdőben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A fosziforoxiklorid feleslegét 15 azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz toluolt adunk ós az oldószert csökkentett nyomás alatt még egyszer elpárologtatjuk. A maradékhoz 200 ml jeges vizet adunk, a képződött olajszerű 6-klór-3-m-20 -hexil-5-metil-4-oxo-4,5-<dihidro-izotiazolq[5,4--d]pirimidiait metilénkloriddal extraháljuk, az elkülönített metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 25 23. példa: 3-ciklopentilmetl il-6Jklór-5-metil-4-oxo-4,5^dihidro-izotiazöla[5,4-d]pirimidm (előállítva az 30 alább leírt módon), 3 ml trietilamin és 3 ml morfolki elegyét toluolban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt; az oldószert ezután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a hideg maradékhoz jeges vizet adunk. 35 A szerves anyagot etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfátoin szárítjuk ós bepároljuk. A maradékot 100 g alumíniumoxidon kromatografáljuk, a benzollal kapott eluátumot bepároljuk, 40 a bepáílási maradékot lehűtjük és hexánnjal eldörzsöljük. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott (XXVII) képletű 3-ciklopentilm!etil-5^metil-6-(4-imorfolino)-4^oxo-4,5-45 -dihidro-izotiazolö[5,4-d] pirimidin 107—109°-om olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 50 8 g kálium-tiocianát és 30 ml száraz acetonitril elegyéhez 10—15° hőmérsékleten, keverés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 13,5 g klórhangyasav-fenilésztert. További 5 perc múlva 13 g 3-amÍ!no-4-ciklopentil^protansav-etilészter 25 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, amelynek hőmérsékletét eközben 10—^15°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig 15°-on, majd további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 300 ml vízbe öntjük és 1 óra hosszat keverjük, majd a képződött terméket . etilaoetáttal extrahaljuk, a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízmenr«5 tes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 16
