159277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin C nehezen oldható fémkomplexeinek előállítására

3 159277 4 ség, ezenkívül az eluálás a kloridionokat is magával ragadja, ami az eljárás további lépéseiben nehézségeket okoz. Végü-lis ismertettek egy eljárást, amely szerint a derített fermentációs közeget pH = 2,8—4,0-ra állítják be, egy, a H+

-formában levő, erősen savas csoportokat tartalmazó kationcserélővel, majd leválasztják a kationcserélőt a megsavanyított közegbői és ezt megszabadítják gyakorlatilag az összes kloridiontól és más szervetlen anionoktól, erős anioncserélő segítségével, amely gyenge, illékony, egybázisos szerves savval képezett sója alakjában van jelen, és végül a cefalosporin C-t a perklorátumból, pl. acetát-alakú anioncserélős adszorpcióval, és piridinaeetátHpufferes eluálással nyerik. (Lásd az 1 126 564 sz. német szab. leírást). Ismeretes továbbá a nyers cefalosporin C tisztítása oly módon, hogy átalakítják kristályosítható sóivá, mint pl. nátrium- vagy bárium sójává. E sók azonban csak relatíve koncentrált és előtisztított oldatokból kristályosíthatok és nagy kristályosítási veszteségekkei kell számolni e sók igen jó vízoldhatósága következtében. Jelen találmányunk tárgya egy igen előnyös eljárás, mely szerint az oldatból, különösen a hígított és/vagy szennyezett oldatból, pl. fermentációs folyadékokból vagy eluátumokból izolálni lelhet a cefalosporin C neihézfémmel képezett mikrokristályos fémkomplexét. Ez a fémkomplex homogén, jól szűrhető és stabil alakban elválasztható az egyéb vízoldható anyagokkal szennyezett oldatból. A komplex könnyen átalakítható ceíalosporinná vagy e vegyület vízoldható sóivá és közvetlenül felhasználható 7-amino-cefalosporánsavvá történő feldolgozásra. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a cefalosporin C->t tartalmazó hígított vizes oldatból kicsapjuk nehézfém segítségével a cefalosporin C fémkomplexét. Nehézfémekként célszerűen a kétértékű nehézfémeket alkalmazzuk, így pl. rezet, nikkelt, ólmot, kobaltot, vasat, mangánt, higanyt, kadmiumot, de mindenekelőtt cinket. A csapadék leválasztása a vizes oldaltból a megfelelő nehézfémek vízoldható sóival történik, pl. szulfátjaik, halogenidjeik, elsősorban a kloridjaik vagy acetátjaik segítségével. A féimkomplexet kb. 3—7, előnyösen 5—6 pH érték mellett csapjuk ki. A cefalosporin C 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a vizes oldatban sója alakjában, pl. alkálivagy földalkáü- fém- vagy ammóniumsója vagy nátrium; illetve kalcium-sója vagy szerves bázissal, pl. trietilaminnal képezett sója alakjában lehet jelen. A vizes oldat tartalmazhat vízzel keveredő szerves oldószereket is, pl. alkoholokat, mint etanolt vagy izopropánolt. A mikrokristályos fémkomplex könnyen elválasztható az oldattól, pl. szűréssel, szívatással vagy centrifugálással. A csapadékot ezután célszerűen vízzel és/lvagy szerves oldószerekkel mossuk. A komplex átalakítása céljából cefalosporin C-vé ill. a vegyület vízoldható sóivá, — pl. alkáli fém- vagy ammónium-sójává, — a komplexet pl. bikarbonát oldattal, hígított nátronlúggal, vagy egy megfelelő kationcserélővel fpl. „Amberlite" (Rohm and Haas Co. Philadelphia gyártmányú) IRC—50-el vagy IR—120-al vagy „Dowex" (Dow Chemical Co., Midland) kelát-képző gyantával, amelynek jelzése A—1 és nátrium alakban van jelen] kezeljük, vagy pedig kicsiapjuk a nehézfémet szulfidja alakjában, ill. szerves komplex-képzők, mint pl. 8--hidroxikinolin vagy 8-hidroxikinaldin segítségével nehezen oldható komplex-Jszé alakítjuk. A komplexet közvetlenül is felhasználhatjuk kiindulóanyagként a 7-aminocefalosporánsav előállításához, pl. előállíthatjuk belőle a 7—ACS-ut a 643 899 vagy 72 185 sz. belga szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások segítségével. Előnyös ezenkívül a komplexet átcsapás, illetve átkristályosítás alkalmazásával továbbtisztítani, pl. oly módón, hogy a komplexet savban, pl. ecetsavban oldjuk és a savas oldatból bázis, pl. híg nátronlúg vagy trietilamin hozzáadásával újból kicsapjuk. - A cefalosporin C nehézfém-komplexei új vegyületek és így ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezik. 1 :l-komplexekről van szó, vagyis a komplexben a cefalosporin C egy móljára a fém egy atomja jut. A cinkkomplex öszszetételének meghatározása elemi analízissel történik. A cinket cinkoxid alakjában határoztuk meg. A komplex egységes anyagfoltként vándorol a papírelektroforézisnél. Vízben és szerves oldószerekben oldhatósága igen csekély. Az alábbi táblázat megadja a komplex oldhatóságát gramm/100 ml egységekben, vízben, kisszénatamszámú alkanolokban és/vagy acatonban. Táblázat Oldószer réz-komplex 0 C° 23 C° cink-komplex C° 23 Cc higany-komplex 0 C° 23 C° deszt. víz metanol etanol izopropanol aceton deszt. víz 23'C° 0,058 0,066 0.019 0,052 0,027 0,019 0^022 0,015 0,016 0,029 vas-komplex 0,2 0,106 0,037 0,034 0,010 0,005 0,095 0,035 0,027 0,001 0,014 0,059 0,015 0,006 0,006 kobalt-komplex nikkel-komplex kadmium-koimplex 0,08 0,14 0,04 2