159267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-metil-benzilalkoholok előállítására
s -benzilalkohol, 2-(2-aminoetil)-aminoinietil-(a-(4-4dórfenn)-benzilalkohol, 2-(2-metilaminoetil)-amir»oímetil-^a-(4-klórferiü)-benzilalícohol, 2-(2-^dimetilaininoetil)-.aminametíl-a^(4-'klórfenil)-banzilalkoihol, 2-(2-aiaetilacetilamino-etil)-^ami- 5 hametil-Ha-(4-klórf enil)-benzilalkohol, 2-[l-(metilamiiio)-'etil]-a-(4-klórfaiil)-benzilalkobol, 2--[l~(metilammo)-butil]-a-(4-klórfenU)~benzilalkohol, 2-(N-metil-N-etoxi,ka,rboml)-aminOimietiI-"a-*(4^klórfenil)-benzilalikohol, 2-(N-metil-N- 10 -etoxi-karbomil)-aminometil-ot-(4-fluorfeml)-benzilalkohol, 2-metilaminométil-!a-(4-kIórbenzil)-ibenziialkolhol, 2-metilammometil-a-ciklo-hexén-(l )-ü4>enzilalkohol, 2-H(N-metil-N-acetil)-aminometÜHa^(4-MórfenU)-0-iaoetil-b6nzilalko- 15 hol, 2-(N-.metil-N^acetil)-aminometil-ia-(4-fluorfenil)-0-1aoetil-banzila:lkoh.ol, 2-fmetilaminoinetil-H2-(4-klórfenil)-faenzu-etiMter, 2-(N-metil-N-aoe1:il)Jamiinometilrta-'(3-1rifluortraetil-4-.klórfenil)-0-aoetil-!benzilalkohol, 2-[2-N,N-diimetil- 20 , -hidDazLno)-etil]-aminametil-.a-(4Hklórfeoail)-benzílalikohol, 2-aminometílHa-(4^klórfenil)-benzilalkohol, 2-n-butil-aminometil-ia^(4-klór,benzil)-benzilalkohol, 2-,izabutil-<amiaioimetil^a-(4-Mórbenzil)-benzilalkohol, 2-izopropilHaminometil-2- 25 -(4-klórbenzil)-.banzilalkohol, 2-etoxikarbofnila:minometil-a-(4-klórfenil)-0-.etoxilkat)boniil-benzilalkahol, 2-aminometil~5-iklór-a-fmil-benzilalkabol, 2Hmetilamin!c«netil^a-metil-'a-i(4--kló,rfenilj^banzilalkohol, 2-metilaiminametil-a-(4-me- 30 tilmerkaptofenil)-banzilalkoihol. A kiindulási anyagokként használt II általános képletű vegyületek; ismert eljárásokkal állíthatók elő, például egy OHacilbenzoésavnak 35 ecetsavban cinfcpornal való hevítésével. A IVa általános képletű vegyületekhez egy 2-a.minobenzafenon aminoesoportjának Sandmeyer szerinti cianocsoporttá való isimert át- 40 alakításával juthatunk. V általános képletű izoindqlinok például egy ftálimidnek egy Z---Mg—Hal képletű vegyülettel való grignardozásával, majd a keletkezett 45 l-.hidroxi-3-oxoizcindolíin redukálásával állíthatóik elő. A. gyógyászaiban való alkalmazásra az új vegyületeket előnyösen fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik alakjában a szokásos gyógy- 50 szerészeti hordozó- vagy töltőanyagokkal, kötő-, csúsztató-, sűrítő- vagy hígítóanyagokkal, oldószerekkel, oldésközvetítőkkel vagy depóhatást keltő anyagokkal keverjük, és így enterálisan vagy parenterálisan alkalmazható ké- 55 szítményeket állítunk elő. Gyógyszerkészítményekkónit például tabletták, drazsék, pilulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek figyelembe, amelyek az új hatóanyagokon kívül tartósító-, stabilizálószereket, emui- g0 gátorobat, pufferanyagokat vagy továjbbi hatóanyagokat, például hashajtókat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények általában adagonként 10—100 mg, előnyösen 20—50 mg hatóanyagot tartalmaznak. 85 6 A következő példák szemléltetik az eljárást a találmány korlátozásának szándéka nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: (A eljárás) 2-Metilaiminoinetil^a^(4-4klórfenil)•Hbenzilaíkohol-hidröklorid 12,3 g (0,05 mól) 3-(4-klárfenil)~ftalidot feloldunk 500 ml metilamdnnal telített benzolban. A keveréket kalcium;kk>ridas csővel ellátott lombikban szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd a vízlégszivattyú vákuumában szárazra pároljuk. A maradék 2-^metilaminobaiibonil-,a-(4-klórfenil)-bénzilalkohol etanol és petroléter elegyéből átkristályosítva 150—152°-on olvad. Hozam 3,2 g (97!%). Az így kapott 2-métilaminokaribonil-vegyületből 13,2 g-oit (0,048 mól) feloldunk 100 ml tetrahidrofuráníbam és 50 ml éterben, és hozzáadjuk 3,8 g (0,1 mól) lítiumalumíniumhidridnek 200 ml éterrel készült, visszafolyató hűtő alatt forró szuszpanziójához. A keveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a visszamaradt lítiumalumíniumhidridet fölös káliumihidroxid oldattal elroncsoljuk. A szilárd anyagokat kiszűrjük, az éteres fázist magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és leszűrjük. Az étert a vízlégszivattyú vákuumában eltávolítjuk. A maradékot etanolban oldjuk, és hűtés közben hidrogénkloridot vezetünk az oldatba gyengén savas reakcióig. Éter hozzáadására a termék kikristályosodik. A kapott "9,3 g (71%) 2-<metilaminom| étil-na-(4-iklórfenil)^benzilalkohol-hidroklorid etanol és éter elegyéből átkristályosítva 224—227°-on olvad. la. példa: 2--{N-Metü-N-etoxikarbonil)-aminometil-ö-(4-klórfenil)-ibenzflalkohol 5,1 g 2-metilámmometil-a-(4-klór,fenil)-benzilalkoholt feloldunk 50 ml száraz piridinben, és külső hűtés közben hozzáadunk 2,1 g klórhaingyasav-etilésztert. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etilaoetátban oldjuk, és az oldatot sorban híg sósavval, vízzel, nátriumtoarbonátoldiattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradék ciklonexán és petroléter (ifp. 40—©0°) elegyével eldörzsölve kikristályosodik. Olvadáspontja 87—88°. Hozam 3,6 g (55%). lb. példa: 2-Dimetilamtoometil-a~(4-klórfenil)-benzilalkoihol-hidroklorid 12 g 2^métilaminometilia-(4-klórfenil)-'benzilalkohol, 5 ml 40%-os vizes formaldehidoldat és 3
