159266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 5-ciklohexil-1-indánkarbonsavak előállítására
1592&6 5 6 I) kezelve állítjuk elő a 64ialögénHszailbsztituált vegyületet. h) 6-ciano^5^iklöhexil-l-indánkarbonsav: A d) lépés szerint előállított 6-diazóniumsót, melyet H2 S0 4 -.b;en készítettünk, a sóoldat semlegesítése céljából tózdssal kezeljük, majd rézi(T)-oianid-inátnuinicianiid komplex oldatot adva hozzá, csapadékot áülítunik elő. A csapadékot melegítve az a cianoszubsztituált savvá bomlik. i) ß-flxioir-ö-ciiklohexiH-indiankaibonsav: A 6-diazóniumsót, mint a g) lépésben, fluorobórsavval kezeljük. A fluorborát kiválik, és ezt leszűrjük. Mosás és szárítás uitián a csapadékot hevítjük, amdtooris az a kívánt 6-fluor-szubsztituált vegyületté bomlik. j) •6-merkapto-5-oiklohexil-l-flindánkiarbonsav: A d) lépésben készített 6-aLazóniumsót nátriumetilxantáttal kezeljük, amely etilditiökarbonátot alkot. A diittokiaiíbonátot szaponiífiikálvia a kívánt 6-merkapto-szu'bszrtiituált vegyület keletkezik. k) e-metiltio^e-cjlklofhexil-l-indánkar'bonsav: A j) lépés során előállított 6-markapto-szubsztituált vegyületet dimtetilszulfáttal, bázis jelenlétében kezelve, majd enyhén hddrolizálva a ö-metiltioHSzubsztituált sav keletkezik. 1) 6-metil-5-ciklahexil-lHÍ!ndánkairbonsav: A g) lépégben előállított 6-^bróim- vagy -jód-5-cikloihexil-Jl -indárikaiibonsavat litium-dimetilrezzel kezelve 6^metil-5-aikl oh exil-1-indánkarbonsav keletkezik [E. J. Corey és G. H. Posner, J. Am. Chem. Soc. 89, 3911 (1967)]. A találmány szerinti vegyületek karboxilcsoportja egy aszimetrífcuis szénatomhoz kapcsolódik, így a vegyületöknek két izomer alakja, dextro- és levorotéftor alakja van. Az új vegyületeknek dextro- és levorotátor alakja, valamint a racém elegyek egyaránt a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti vegyületek szétválaszthiatók a tiszta dextro- és levorotátor izomerek' ké az irodalomban általánosan isimert eljárásokkal. Például az 5-cifcilóhexil-l-ándánfciar'bonisavat szétviáliasztihaitjuk az egyes izomerekké egy olyan eljárással, amelynek során először az elegyet cinkonidiinnel kezelve a (+)-5-aik!lohexil-l-indánikiarbonisiav oinkonidin sóját állítjuk elő. A ' sót kikristáiyosdtjük, majd a szabad savvá bontva teljesen tiszta (+)-5-eifcloihexil-14ndánkarbonsavat állítunk elő. A fentlek során vistszaimiariadó, levorotátor savban gazdáig anyialúgot a dextrorotáitor sav cinkoniddn sójának elválasztása után szárazra pároljuk. A mair&dékot éterrel és sósavval kezeljük. A dextrarotátor és levioirotátor izomerek részben reszolvált, levorotátor savban dúsított keveréke keletkezik. A feldúsult savat etanolban oldjuk és dehidraabáietilaminnal kezeljük. A (—)-5-ciklohexil-l-indánkaribonsav dehidroalbietilamin sóját elválasztjuk és átkrdstáiyosítással tisztítjuk. A sót sósavval kezeljük, és éterrel extraháljuk. Az éberés oldatot szárazra pátraljuk, és a gyakorlatilag tiszta levoroitátor izomert petroléterből kiikristályosítjuk (lásd 4. példa). Bármelyik, találmányunk szerinti vegyületet szétválaszttatjuk a dextrorotátor és levorotátor komponenseikké' a fentihez hasonló, vagy azzal megegyező eljárással. A kémiai irodalom vizsgáteta sarán még más eljárások is találhatók a racém mondkerbonsavak elválasztására. Néhány racém elegy vegyes kristályok helyett eutektükumként csapható kd, ós így gyorsan szétválasztható, és ilyen esetekben néha szelektíven kicsapható. Általánosabban a kémiai elválasztási módszer alkalmazható. Az eljárás szerinti d'iaisztereoaneréket a racém elegyből egy optikailag aktív reszolváló szerrel reagáltatva képezzük. Egy harmadik módszer is van a szétválasztásira, mely nagy jelentőségű. Ez egyike a biokémiai eljárásoknak, szelektív enzimreakciókat használva. így, a racém savra egy aszimmetrikus oxidáz vagy dekarboxiláz hathat, amely az egyik alakot elbontja, míg a másikat változatlanul hagyja. Sőt, még célszerűbb a racém elegy egy származékát hidraláz hatásának alávetni, előnyösen a sav egyik alakját képezni. így pl. a savaik észteréit vagy amddjait észterázzal kezelhetjiüfc, amely szelektíven elszappanosítja az egyik entantiomorfot, míg a másaikat változatlanul hagyja. A szabad sav amid vagy só diiasztereomerjiei állíthatók elő optikailag aktív aminokkal, pl. kitónnel, brueinnal, cinfconiidinnel, cinkoninnal, dehidroahietilaminnial, MdroxMhadirdndaminnal, mentilamiinnal, morfoiinnal, a-fienetiliaminnal, feniloximaítilimetilaimiinnal, kinidiinnel, 1-íenkilaimiinnal, sztnichninnel, báziikus aminosavaikkal, pl. lizinnel, argininnel, laiminosavószterékkel és ezekhez hasonló vegyületekkel. Hasonlóképpen, a szabad sav észter dáiateztereomarjei állíthatók elő optikailag aktív alkoholokkal, pl. barneollal, mentollal, 2Hdktanollial, vagy ezekhez hasonló alkoholokkal. Igen előnyös a oinkonidin alkailímiazása, amely könnyen bontható diasztereomer sót ad, melyet azután elválaszthatunk egy oldószerben, pl. acetonban oldva, majd az oldószert atmoszferikus nyomáson addig párolva be, míg megkezdődik a kriistályképződés, majd az elegyet szobahőmérsékleteié hűtve továbbkristályosítva, így elválasztva a két enentiomiorfot. A savat ezután úgy választjuk el a sótól, hogy a sót egy szerves oldószer, és híg sósavoldat kö-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
