159207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacén-származékok előállítására

3 159207 4 A funkciós karboxicsopórt hidroxiltartalmú vegyületekkel történő észteriképzéssel aktíválható, ilyen vegyületek például az N-hidroxilszukcinknid, p-nitrofenol, 2,4,5-triklórfenol és 4-Jiidroxipiperidin. Ez az aktívált észter adott esetben in situ is elkészíthető. Ilyen körülményék között az aktívált és védett aminosavnak egy II képletű vegyülettel való kondenzálását szerves oldószerben, például etilacetátban vagy dimetilformamidban, egy kanbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid, és adott esetben egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében, —15 és +25 C° között hajtjuk végre. Ügy is eljárhatunk, hogy egy IV képletű aminosavat, amelynek funkciós aminocsoportjai adott esetben a fent közölt módon védve vannak, szerves oldószerben, például etilacetátban, dimetilformamidban, acetonitrilben vagy metilénkloridhan, egy karboimid, mint például diciktohexilkarbodiimid, jelenlétében 0 és 30 C° közötti hőmérsékleten egy II általános képletű vegyülettel kondenzálunk. Az a kiindulási anyagként használt II képletű naftacénszáirmazék, amelynek képletében R| oxigénatomot jelent, a daunorubicinnak elnevezett 13 057 R. P. jelű antibiotikum. Előállítását és fizikainkémiai tulajdonságait a 632 391 számú belga szabadalom leírásának a 6. és 7. példája közli. Azóta sikerült megállapítani, hogy ez az antibiotikum II szerkezeti képletű (R| oxigénatom). Azokhoz a kiindulási anyagként használt II képletű naftacénszármazékokhoz, amelyeik képletében Rt tioszemikarbazonocsoportot képvisel, úgy jutunk, hogy tioszemikarbazidot a ketonok funkcionális származékaikká való átalakításának ismert módszerei szerint daunorubicinnal reagáltatunk. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R( tioszemikarbazonocsoportot képvisel, és R2

a fenti jelentésű, tioszemikarbazidot a ketonok funkcionális származékaikká való átalakításának ismert módszerei szerint egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R-> a fenti jelentésű —. Előnyösen iners szerves oldószerben, például egy alkoholban, mint az etanol, vagy dimetilformamidban, a reakciókeverék enyhe melegítése közben dolgozunk. A találmány szerinti eljárással készült termékek kívánság esetén átalakíthatók savakkal vagy nitrogéntartalmú bázisokkal addíciós sóikká, továbbá fémsóikká és kvaterner ammóniumsóikká. A sók előállítására az új vegyületeket alkalmas oldószerben, például szerves oldószerben, mint alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének, savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk, a képződött só, esetleg oldatának koncentrálása után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekanitálással elválasztható. A kvaterner ammóniumsák előállítására az új vegyületeket, adott esetben szerves oldószenben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe melegítés közben, reakcióképes észterek-5 kel reagáltatjuk. Az I általános képletű új naf.tacénszármazékoknak és sóiknak értékes rákellenes hatásuk van, amely csekély toxicitással párosul. 10 Különösen hatásosaknak bizonyultak egereken az L 1210 leukémiával szemben intnaperitoneálisan alkalmazva. A próbákat egy hónapos, 18—20 g súlyú ege-15 ráken hajtottuk végre oly módon, hogy az egereket intraperitoneálisan beoltattuk ezer leukémia L 1210 sejttel, majd intraperitoneálisan 0,5 'és 5 mg/kg közötti napi gyógyszeradaggal kezeltük. 20 A találmány szerinti eljárás termékei toxicitásának megállapítására meghatároztuk azt az adagot, amely egereknek öt egymást követő napon át intraperitonálís úton beadva az állatok 50%-ának kimúlását okozza (DL.-,,, mg/kg 25 i. p.); az állatokat 20 napig figyeltük meg az első beadás után. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel. Példa 1 • 2—3 6 7 DL.-,,, mg/kg i. p. 7 35 8,5 50 Terápiás célra a találmány szerinti eljárással 35 készült új naftacénszármazékok akár önmagukban, akár gyógyászatilag elfogadható, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikus sóik alák. jában használhatók. 40 Gyógyászatilag elfogadható sókként megemlíthetjük például szervetlen savak sóit (hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savak sóit (például acetátok, propionáto:k, szukcinátak, benzoátak, fumiarátok, maleá„_ tok, tartarátok, teofillinacetátok, szaíicilátok, fe-45 nolftalinátok, metilén-bisz—oxinaftoátok), fémsókat (például nátriumsókat) és nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott sókat. Gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammómumscikként megemlíthetjük szervetlen és szerves észterek származékait, mint a klór-, bróm-és jódnietüátofcat, -etilátökat, allilátokat és -benzilátokat, a metil- vagy etilszulfátokat, a benzolszulfonátokajt vagy e vegyületek szubsztituált származékait. Az I általános ^képletű termékek közül legalább egyet szabad állapotban vagy sója alakjában, tisztán vagy hígítóval együtt vagy burkolatban tartalmazó gyógyszerkészítmények szintén a találmány körébe tartoznak. Az embergyógyászatbain a hatóanyagok menynyisége az elérni kívánt terápiás hatás szerint változik. Intravénásán általában felnőtt számára 65 naponta 2—20 mg/kg az adag. 2