159187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazinoil-guanidinok és pirazinamido-guanidinok előállítására
159187 nátrium- és klorid-ionok kiválasztását, míg a kálium-ionok kiválasztását gátolják. Ennek folytán a vegyületek különösen jól beváltak ödéma és más túlzott nátrium-ion és vagy folyadékvisszatartásból eredő rendellenességiek gyógykezelésére. A technika állása szerint a hivatkozott pirazinoil-guanidiineket és pirozinamido-gu'anidineket úgy állították elő, hogy valamely szokásos észtert, pl. a pirazinkanbonsav oxiészterét guanidinnal vagy amino-guanidinnal reagáltatták. A tapasztalatok szerint azonban az észterek gyakran lassan "reagálnak és igen erélyes reakciófeltételek betartását igénylik, amelynek, folytán a mellékreakiciók veszélye, pl. ciklizálódás, vagy egyéb hozamot csökkentő mellékhatások mentek végbe. A fentiek alapján a pirázinkarbonsavak reakcióképesébb származékainak előállítása vált szükségessé. Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerint javasolt tiolészterék reakcióképe selbibek guanidinnal és amino-guanidinnal szemben, mint a megfelelő oxiészterek, így a megfelelő reakció rövidebb idő alatt alacsonyabb hőmérsékleten végrehajtható, a végtermékek tisztasága és a hozam növelhető. A találmány szerinti új eljárásban kiindulóanyagként használt pirazin-tiokarbonsavas észterek a B és C reafccióvázlatban szemléltetett módon állíthatók elő legkönnyebben. keverékből lehűtéskor az V általános képletű Vegyület kikristályosodik és izolálható. Az V általános képletű vegyület és az R2SH általános képletű merkaptán reagáltatását kismeny-5 nyiségű bázis, mint trietilamin, piridin, vagy hasonló bázisok jelenlétében iners szerves oldő. szeres közegben, pl. etilacetátiban folytatjuk le, amikoris VI" általános képletű R^S.'S-ibisz-facüamido)-6-1 Mórpirazin-tiokariboxiláthoz j utunk, 10 amelyből az aeil-csoportok savas hidrolízissal eltávolíthatók és így az I általános képletű R2-3,5--diamino-6-kló:rpirazi.n-tiokarboxilátok képezhetők. 15 AC reakcióvázlat szerint az I általános képletű pirazintiakarfooxilátokát úgy állítjuk elő, hogy a IV általános képletű pirazinkarbonsavat valamely poláros, nem protonos jellegű oldószerben,mint dimetilformamidban, dimetilszulf-20 oxidban, dimetilszulfonban, acetonitrilben vagy tetráhidrotfuránban egy bázis, mint trialkilamin vagy piridin jelenlétében a VII képletű N-(tercbutil)^5-metilizoxazolium-perklo;ráttal reagáltatjuk. A reakció után az elegyet vízzel hígítjuk, 25 amikoris a VIII általános képletű N-(terc.-butil)-3-'(3,5-!diamino-6-kilórp:irazin-karlboniloxi)-krotonaimid állítható elő. Ha a VIII általános képletű vegyületet az R^SH általános képletű merkaptánnal egy bázis jelenlétében kezeljük, ak-30 kor a I általános képletű pirazin-tiokarbonsavészterekhez jutunk. A B reakcióvázlaton szereplő szübsztituensek jelentése a következő: R1 és R 2 szubsztitunsek jelentése a fentiekkel •megegyezik, R szubsztituens jelentése 1—4 szénatomos alkil-, mint metil-, etil-, propilvagy butil-csqport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú és helyéttesítetlen vagy fenil^csoporttal helyettesített. Az R szubsztituens jellege a reakció végrehajtása szempontjaiból nem döntő jelentőségű, mivel a tiolészterfoen ez a szubsztituens nem jelenik meg, inkább abban a tekintetben lényeges, hogy valamely könnyebben hozzáférhető •szerves karibonsávanihidríd felhasználása váljon lehetővé. A vajsavanhidrid bizonyult a legmegfelelőbb reakciókomponensnek és a megadott kiviteli példákban mindenhol vajsavanhidrid felhasználását javasoljuk, megjegyezve azt, hogy egyéb karibonsaivanhidridek is megfelelnek ugyanerre a célra. A tiolészterék szintézisének első lépése az, hogy az V általános képletű 2-R-6-kló:r-7-aciI-antído-4H-pirazino-{i2v3^]i fi y3]^oxazin-4-onokat állítjuk elő a IV általános képletű pirazinkarbonsav és az (RCO)20 általános képletű savanhidrid foirrpontra vagy 150 C°-ig történő felmelegítésével, ha a használt karbonsavánhidrid forrpontja magasabb hőmérsékleten van és a reakciót 1—3 óra hosszat végezzük. A reakció-Az új tiolészterék. előállítását a kiviteli példákban részletezzük, amelyekből az alkalmazott 35 reakciófeltételek is megállapíthatók. A pirazin-tiokarbonsavészferek előállítása Után az A reakcióvázlat szerint — a megfelelő ásványi savval képzett addíciós sókból felszabadított — guanidint vagy aminoguanidfnt a 40 pirazin-tioikariboxilattal reakcióba visszük. A szabad guanidin és amino-guanidin bázisok rendszerint úgy állíthatók elő az ásványi savval . képzett addíciós sókból, hogy a fémnátriumnak valamely rövidszénláncú alkanolban, mint me-45 tanolban, etanolban, propánéiban, izopropanolban vagy butanolban képzett oldatával 1—2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Igen magas hőmérsékletek nem szükségesek, azonban alacsony hőmérsékleten a reakcióidő szük-50 ségtelenül meghosszabbodik. Az alkanol oldószer lepárlása után szirupszerű maradékot kapunk, amelyet közvetlenül az I általános képletű pirazin-tiokariboxiláttal reagáltatunk akként, hogy gőzfürdőn néhány percig melegítjük, 55 vagy alternatív módszerrel a guanidint vagy amino-guanidint a pirazin-tiokarfooxilát rövidszénláncú alkaniolban képzett oldatával reagáltatjuk. Mindkét változat szerint gyenge melegítéssel a reakció előrehaladása elősegíthető, de 60 nem okvetlenül szükséges. A terméket úgy izoláljuk, hogy a jelenlevő oldószert ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot vízzel mossuk és a szilárd terméket a szűrőről izoláljuk. A következő példákban a különböző 3,5-di-65 amino-6-klóirpirazin-tíokiaiiboXÍliátok, valamint az 2
