159185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-fluor-fenil-szalicilsav-származékok előállítására

159185 A képletben X olyan gyököket jelent, amelyek hamolitikusan, 34sarboxil-4-hidrQXÍfenil-gyök képződése közben hasadnak le az aromás gyűrűről. Pontosabban, X 3,3-dialkiltriazino(R9N-^N=iN—), azo- (-HN=.N—), diazo—N2+, 5 diazoniumihidroxid (—N2

OH), bróm- (Br—), jód(J—), karboperoxi (—CO3H), peroxid (—COO)2

, diazatátö (—iN=<NO—) vagy acilinitrozoamino (—INÍNO)COR csoportot jelent, a felsorolt csoportokban R jelentése a koraibbiakiban meg- 10 adott. A kapcsolási reakció megvalósítása során valamely, homolitikus hasadás közben 3-karboxi-44iidroxifenil-i

szabad gyök képzésére alkalmas 5-ihelyettesített szalicilsavat fluorbenzollal reagáltatunk, mimedlett a reagenseket és/vagy 15 reakciókörülményeket a hasadás és egyesülés előidézésének megfelelően választjuk meg. A fenti típusú hasadás megvalósítására alkalmas eljárásiként pl. a Gomberg-reakciót és a Goimberg—Badhmann—r

Hey-re akciót említ j ük meg. A reakcióban 5-diazoiszalicilátot fluorbenzolbam visszafolyatás közbein forralunk, a reakció befejeződése után a fluorbenzol fölöslegét eltávolítjuk és a kívánt terméket tisztítjuk. A reakciót a (2) egyenlet ismerteti. Amennyiben az (1) és (2) reakciók során O-aoetil-szjármazékot kívánunk előállítani, a reakcióelegythez acetil-ionok leadására képes anyagokat, pl. ecetsavianhidridet vagy 5-(4--fluorfenil)-acetilszalicilsavat adunk. A második típusú kapcsolódás szabad 4-fluorfemil gyökök képződésén keresztül zajlik le. A reakciót a (3) egyenlet ismerteti. A képletekben X jelentése a korábbiakban megadott, R hidrogénatomot, fématomot, alkil-, cikloalkíl-, aralkil- vagy aril-csoportot jelent. A hasítást és kapcsolást Gombeig-reakció, vagy Gomiber—Baehmamn—JHeynreakcio szerint végezhetjük. A reakcióban valamely, homolitikus hasadással szabad 4-fluorf enil-gyök képzésére alkalmas 4-íhelyettesített fluorbenzolt folyékony alkilszáliciláttal, vagy szalicilsavval, ill. egyéb szalicilsajvszármazékokkal és hígítószerrel elegyítünk, és a reagenseket és/vagy reakciókörülményéket a homolízis végbeimenetelének megfelelően választjuk meg. A (3) egyenletben leírt homolízises reakciót pl. a következőképpen valósítjuk meg: p-toluolsizulfonsav és metilszalicilát elegyéhez 60—80 C°-on 4-1

fluo:rfen;il-3',3'-diímetiltriiazint adunk. Az elegyet kb. 1 ótfáig melegítjük, majd vizet adunk hozzá, és 1—5 órán át 50—100 C°~on tovább melegítjük. A kivált terméket szűrjük és tisztítjuk. A reakciót a gyökníorráis izolálása nélkül is végrehajtjuk. így pl. 5^aminoszalicilsavat vagy acetil-S-íaminoszalieiisavat fluorbenzolban diazotákmk. A diazömufrHvegyület bontása során szabad gyökök keletkeznek, amelyek a fluorbenzollal acetil^5H(4^fluo:rfenil)-szaiicilsav képződése közben egyesülnek. Szabad . gyököket előállíthatunk ezen kívül valamely nitrozált amid, így pl. acetil^N~;nitrozo-5-acetamido-szalicilsav bontása útján is. Eljárhatunk úgy is, hogy 4-(4-fluorfenü)-anilkiből vagy származékaiból állítunk elő szabad gyököket, s ezeket hígítószer jelenlétében acetilszalicilsavval vagy szalicilsavval, ül. valamely folyékony szalicilsavszármazékkal, mint metilszaliciláttal reagáltatjuk. A szabad gyökök egyesülését Kharasoh-módszerével fotilitikus úton is kiválthatjuk. E módszer szerint valamely aromás jodidot, mint 5--jódszalicilsavat vagy hasonló aktivitású származékát fluorbenzolban fotolitiikus reakciónak vetünk alá. Homolízis következik be, és a szabad gyök megtámadja az oldószert. Alternatív módon reagáltathatunk acetilszalicilsavat, szalicilsavat vagy ezek származékait valamely f luorf enilszármazékkal, pl. p-j ódf klórbenzollal. A szabad gyökök kapcsolásának másik álta-20 lános módszere szerint a reakcióban a helyettesítők fémsókhoz vagy fémkornplexekhez kapcsolódva eliminálódnak. A folyamatot a (4) egyenlet ismerteti. 25 A képletben X' bróm-, klór-, jód-, mezil-, tozil-. diazo- vagy tiociano-csoportot jelent. A fenti kapcsolódási mód egy másik változatát az (6) egyenlet írja le. :i0 A képletben Y és Z jelentése bróm-, klór-, jód-, mezil-, tozil-, diazo-, tiociano-csoport, nátrium-, káliumrézatöm, magnéziumbromid, cinkbromid, vas vagy palládium valamely alkoholban és valamely bázisban. Az (5) és (4) egyen-35 letekben ismertetett reakciókat valamely hígítószeriben, mint nitröbenzolban, toluolban, naftáimban, biífenilben, homokban, víztartalmú rézszulfátban vagy dimetilformamidban hajtjuk végre. 40 A (4) egyenletben leírt reakció során valamely 5-helyettesített szalicilsavat fém jelenlétében valamely 4-ihelyettesített fluorbenzollal reagáltatunk oly módon, hogy a két szübsztituens 45 (X) eliminálódik, és a szubsztituenseíket viselő helyzetekben a reakciópartnerek között új, C—C kötés alakul ki. Az (X) szübsztituensek a jelenlevő fémmel egyesütve ifémvegyüjeteket képeznek. Ilyen pl. az Ullmanin-realkció, amelynek 50 során

5-klór-, 5-bróm- vagy 5-j ód-szalicilsavat és 4-klór-, 4^bróm- vagy 4-jód-fluorbenzolt öszszeömlesztenek, vagy valamely közömbös poláros oldószerben, mint nitröbenzolban réz vagy réz~bronz por jelenlétében melegítenek, s így 5-(4-fluQrfenil)-j

szialicilsavát állítanak elő. Ha az X helyettesítő diazonium-csoport, a kapcsolási reakciót réz-ammórtiumsók oxidációjával katalizálhatjuk. Ha kiindulási anyagként 5--helyettesített acetilszalicilsavat alkalmazunk, a megfelelő acetilJönp-tfluorfenilJ-szalicilsavat kapjuk. Egy más módszer szerint azt találtuk, hogy a reagensek egyikét fémsó formájában is alkalmazhatjuk, s ekkor a fémszármazék fématomja a reakciópartner anionjaival képezett 65 fémsó alakjában hasad le. így pl. p-fluorfenil-2