159163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav acilezésére polimer acilezőszerrel

159163 általános képletű nem-acilezett polimerekből indulhatunk ki. A képletekben az Ai—Ai4

csoportok a polimer váz ismétlődő tagjait jelentik, n és m pedig egész számot jelent. A polimerek acilezése során az RCO-csoport a megfelelő helyzetbe lép be. így pl. az (a) csoportot tartalmazó polimerek OH-esoportja RCOO-csoportra cserélődik; a (7) általános képletű polimerekben az —N—C=N— csoport az RCOOH általános képletű savval —NH-r

-0(OOCR)=N— csoportot képez, míg a (21) általános képletű polimerek esetén a p—COOH csoport az acilezőszer hatására RCO—O—OC— képletű vegyes anhidrid-csoporttá alakul. Kiindulási anyagként igen sokféle polimert használhatunk fel. A polimerek adott esetben keresztkötéseket is tartalmazhatnak. A 6-.aminopenicillánsav N-acilezése után az oldhatatlan polimert eltávolítjuk, majd az oldatból bepárlással, extrakcióval, liofilizálással, vagy más alkalmas módszerrel szilárd anyag formájában elkülönítjük a képződött penicillin-származékot. Az eljárás során igen tiszta végtermékeket kapunk. Kívánt esetben a penicillin-származékot nem-toxikus sója formájában is elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárást mind szakaszos, mind folyamatos üzemben végrehajthatjuk. Az utóbbi esetben a polimer acilezőszert előnyösen oszlop formájában alkalmazzuk, ekkor ugyanis a penicillin-származékot tartalmazó oldatot igen egyszerűen elkülöníthetjük. Az eljárás során a polimer acilezőszer oszlopán 6--aminopenicillánsavat, 6-aminopenicillánsav-sót, vagy valamely reakcióképes 6-aminopenicillánsav-származékot tartalmazó oldatot boesájtunk keresztül. A reakció menetét kívánt esetben potenciometrikus titrálással, pl. üveg- és kalomel-elektród alkalmazásával követhetjük. A 6-aminopenicillánsav-N-acilezése során vizes vagy nem vizes oldószereket (pl. dimetilformamidot vagy acetonitrilt) alkalmazhatunk. A polimer acilezőszerek előállítását az 1—4. példákban írjuk le. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az 5— 8. példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 4 g, grammonként 5,9 mmól hidroxil-csoportot tartalmazó, és 4 súly% divinilbenzollal térhálósított poli-4-hidiroxi-3-nitrosztirolt 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 5,4 g (40 mmól) fenilecetsav 20 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig 0 C°-on keverjük, majd 8,4 g (40 mmól) N,N'-diciiklohexil-karbodiimd 20 ml acetonitrillel készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fenilacetil-polimert kiszűrjük, majd a melléktermékként képződött N,N-dieiklöhexil-tkarbamid eltávolítása érdekében metanolban forraljuk és éterrel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk. 8,5 g, grammonként 3,5 mmól fenilacetil-csoportot tartalmazó poliésztert kapunk. 2. példa: 5 g, 4 súly% divinilbenzollal térhálósított poli-4-hidroxi-3-nitrosztirolt 50 ml acetonitrilben 10 szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 4,6 g (25 mmól) a-fenoxipropionilkloridot adunk A reakcióelegyet 10 percig 0 C°-on keverjük, miközben az elegyhez 2,8 ml (30 mmól) piridint adunk. Az elegyet éjszakán át 4 C°-on keverjük, .. majd a képződött '«-fenoxipropionil-polimert kiszűrjük, 0,5 n kénsavval, vízzel, metanollal és éterrel mossuk. A polimert vákuumban szárítjuk. 5,7 g, grammonként 1 mmól a-fenoxipropionil-csoportot tartalmazó poliésztert kapunk. 20 25 30 35 40 45 3. példa: Az 1'. és 2. példában leírt eljárással az I. táblázatban felsorolt, RCOB-ismétlődő csoportokat tartalmazó poliacilezett polimereket állíthatjuk elő: I. táblázat Sor- Poliszám mer RCO-csoport Módszer Acil-cs. (példa) mmól/g 1 1 2 1,6 1 1,6 1 1,1 2 1 1 2,3 1 PNP fenilacetil-2 PNP 3-(2-klórfenil)-5--metil-4-izoxazolilkarbonil-2 PNP 3-(2-klórfenil)-5--metil-4-izoxazolilkarbonil-3 PNP 2,6-dimetoxibenzoil-4 PNP fenilmalonil-5 PNP cr-íenoxipropionil-6 NHS fenilacetil-7 NHS 2,6-dimetoxibenzoil- 1 1,7 PNP = 4 súly% divinilbenzollal térhálósított poli-4-hi dr oxi-3-nitr osztir ol d" NHS = N-hidroxi-szukcinimid/etilén kopolimer 4. példa: 55 0,5 g (3,5 mmól) poli-N-hidroxi-szukcinimidet melegítés közben, 50—60 C°-on, 15—30 perc alatt 30 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 1 g (kb. 3,5 mmól) D-(—)-a-N-karbobenzoxiaminofenileoetisav 5 ml dimetilformamid-6 dal készített oldatát, majd 825 mg (4 mmól) N,N-diciklohexilkarbodiimid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, B= és a szűrletet 10 térfogatrész etanolba öntjük. 2