159162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális úton ható ösztrogének előállítására
159162 3 4 Táblázat: Ösztroncianát 8 fig Ösztrondiolbenzoát 40 ^g Mestranol 10 /xg A találmány technikai-gazdasági kihatásai abban nyilvánulnak meg, hogy a különösen aránylag nehezen előállítható orális úton ható ösztrogének, különösen a 17-etinil- és 17-alkil-származékok a technikailag könnyen előállítható 3-ciánsavészterekkel helyettesíthetők és ezek még felül is múlják az említett vegyületek hatását. A találmányt az alábbi példák részletesebben mutatják be: 3. példa: Ösztradiol-3-cianát előállítása. 2,80 g (10,3 millimól) , D-ösztradiol és 2,22 g (21,0 millimól) brómcián 70 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához —5 — (-—}10 C° közötti keverés közben 2,08 g (20,6 millimól) abszolút trietilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, leszűrjük a 2,59 g (69%) trietilaminbidrobroimidról és a szűrletet 30 C°-on vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat jéggel digeráljuk és metanol/víz-es átcsapásnak vetjük alá. 0,98 g (31%) ösztradiol-3-cianáthoz jutunk, amit tisztítás céljából még kétszer átcsapunk metanol/víz segítségével, majd P/,Oio fölött jól kiszárítjuk. Op.: 121—310 C°. IR-spektrum (KBr) >' = 2290 cm-1 . 2262 cm'1 (gyenge) 4. példa: Ösztradiol-17-!/5'-n-valerianát-cianát előállítása. 6. példa: Ösztradiol-17-p'-benzoát-3-cianát előállítása. 2 g (5,3 millimól) ösztradiol-17-/3-benzoát és 3,14 g (2,97 millimól) brómcián 370 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához —5 — 0 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben, 3,01 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. példa: ösztrocianát előállítása. 9,75 g (36,6 millimól) ösztron és 7 g (66,1 millimól) brómcián 1000 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához — 5 — 0 C° között és keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,34 g (62,6 millimól) abszolút trietilamint. 1 órát kevertetünk szobahőmérsékleten, majd leszívatjuk a 7,4 g trietilaminhidrobromidot" és a szűrletet szárazra pároljuk. Izopropanolos átkristályosítással 6,64 g ösztroncianátot, egy sárga port kapunk, op.: 160—168 C°. 2. példa: Etiml-ösztradiol-3-cianát előállítása. 1,85 g (6,24 millimól) etinil-ösztradiol és 1,37 g (13,0 millimól) brómcián 90 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához —5 C°-nál keverés közben 1,25 g (12,5 millimól) absz. trietilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, leszívatjuk az 1,68 g (74%) trietilaminhidrobromidot és a szűrletet 30 C°-on vákuumban szárazra pároljuk. Ä visszamaradó barna olaj vizes digerálás hatására megszilárdul. Metanol/víz-es átcsapással 1,17 g (56,8%) etinilösztradiol-3-cianát • 1/2 H20-t kapunk, amit tisztítás céljából még kétszeres átcsapásnak vetünk alá metanol/víz segítségével és P-IOJO fölött jól kiszárítunk. Op.: 121—126 C°. IR-spektrum (KBr) v : 2280 cm" 1 . 4,63 g (13 millimól) ösztradiol-17-/S-n-valerianát és 2,75 g (26 millimól) brómcián 50 ml ab-20 szolút tetrahidrofurános oldatához —5 — (—)10 C°-os hőmérsékleten, keverés közben 2,63 g (26 millimól) abszolút trietilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. Az anyagot 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, 25 leszűrjük a trietilaminhidrobromidot és a szűrletet rotációs bepárlóban szobahőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 g jéggel digeráljuk, a keletkező szilárd terméket leszívatjuk, agyagra préseljük és P/,Oio fölött ex-30 szikkátorban szárítjuk. Az anyagot petroléterrel (30—50 CQ forráspontú) felvesszük, leszűrjük a kenőcsös maradékot, vákuumban bepároljuk, amikoris a keletkező színtelen olaj lassan kristályossá válik. 35 Agyagra-préselés után 3,02 g (60,9%) terméket kapunk, op.: 56—61 C°. (ja]D + 44° (c=l metanolban). IR-spektrum [(Nujol)] v _ 2282 cm""1 , 2258"' (gyenge), 2318 cm-1 (gyenge). 40 K -u 5. példa: ösztriolcianát előállítása. 1,5 g (5,2 millimól) ösztriol és 5,9 g (5,58 millimól) brómcián 270 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához keverés közben —5 — 0 C° közötti hőmérsékleten 5,46 g (5,39 millimól) abszolút trietilamint csepegtetünk. Az anyagot 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, leszívatjuk a kivált trietilaminhidrobromidot és a szűrletet szárazra pároljuk. Acetonból végzett kétszeri átkristályosítással 0,8 g ösztriolcianátot, egy fehér port kapunk, op.: 183—187 C°, [a]D : + 56° (c = 0,5 metanolban).
