159162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális úton ható ösztrogének előállítására

MAGTAR SZABADALMI 159162 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Ä Bejelentés napja: 1969. III. 19. (JE—341)' Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/08 m^ Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1968. III. 20. (WP 12 o/130 956) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1971. II. 06. Megjelent: 1,972. III. 15. Feltalálók: Dr. Onken Dieter oki. vegyész, Jena, Br. Martin Dieter oki. vegyész, Bérlin-Adlershof, Rackow Sabine oki. vegyész, Berlin, Dr. Chemnitius Klaus-Henning farmakológus, Jena, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Jenapharm cég, Jena, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás orális úton ható ösztrogének előállítására A találmány tárgya eljárás orális úton ható ösztrogének előállítására. A találmány szerinti ösztrogének az I általános képlettel jellemezhetők, ahol R = 0, OH \c = CH xOR' ^H csoportok valamelyikét, és R' acilcsoportot jelent. Ismereteseik orális hatékonyság elérését célzó eljárások, pl. ismert-hatású szteroidvegyületek 17-keto-csoportját etinilezik illetve alkilezik. így a 4-androsztén-3,17-dion 17-es C-atomját metilezve a 17-ta-metiltesztoszteronhoz jutunk, amely orális úton ható androgen anyag. Ugyancsak ismert az ösztronnak, illetve ösztronimetiléternek az etinilezése az orálisan alkalmazható erősen ösztrogén hatású 17-a-eti•• nil-ösztradiollá illetve a Mestronal néven a terápiában alkalmazott 17)a-etinil-ösztradiol~3-metiléterré. Az alkilezési és etinilezési módszerek azonban nem alkalmasak a reakció technikai, nagyipari kivitelezéséhez.' A 17-ketoszteroid etinilezését etilinnel (acetilénnel) pl. folyékony ammonias közegben folytatják, oxigén- és hidrolízis-érzékeny alkálialkoholátok jelenlétében; a 10 reakciót ezért szigorúan nedvesség- és levegőmentes körülmények között kell, végezni, ami nagyipari körülmények között nehezen valósítható meg. A találmány alapja az a feladat, hogy az orális úton ható ösztrogének szintézisére kifejlesszünk egy eljárást, amely lehetőleg egyszerű módon nagyhatású vegyületekihez vezet, és ezeknek a hatásintenzitása legalább azonos az ismert, nehezebben előállítható anyagokéval. Találmányunk értelmében a 3-hidroxi-l,3,5-(10)-ösztratrién-szárm.azékokat brómciánnal reagáltatjuk, egy acilezőszerekkel szerűben közömbös oldószer, előnyösen tetrahidrofurán je-15 lenlétében, —5 —- 0 C° között és a reakció közben felszabaduló HBr-t trietilamin segítségével, trietilamin-HBr alakjában eltávolítjuk a reakciós elegyből. Azt találtuk továbbá, hogy az l,3,5(10)-ösztratrién-vegyületék 3-ciánsavészterei — a 3-karbonsavészterekkel ellentétben — állatkísérleteknél (egereken) orálisan alkalmazva erős ösztrogén hatást mutatnak. Parenterális alkalmazás esetén is megmutatkozik a hatásnövekedés az ösztronhoz és a Mestranolhoz viszonyítva. Az alábbi táblázat bemutatja az ösztrus kiváltásához szükséges ösztronciánsavészter menynyiségét, összehasonlítva az ösztradiolbenzoát-30 tal ós Mestranollal, orális alkalmazás esetén: 20 25 159162