159161. lajstromszámú szabadalom • Rezolválási eljárás
3 159161 4 gok és más nomenklatura szerint (—)-0,0-dibenzoil-borkősavnak ill. (—)-Ö,OTdi-p-toluoil-borkősavnak is nevezhetők. A racém tetramisolet a szabad bázis vagy valamely olyan sója .(pl. hidrokloridja) alakjában alkalmazhatjuk, mely a szerves oldószerben oldódik és a rezolváló savval sóképződés közben reagálni képes. A racém tetramisolet és a rezolváló savat ekvinioláfis arányban alkalmazhatjuk, azonban a reakcióelegyből először kristályosodó só minőségének javítása céljából a racém tetramisoleból általában kis felesleget veszünk. A racém tetramisolet és a rezolváló savat (pl. N-benzolszulfonil-L-piroglutaminsavat) bizonyos esetekben előnyösen kb. 2:1. mólarányban alkalmazzuk, míg más esetekben — amikor rezolváló savként kétbázisú savakat használunk — előnyösen úgy járhatunk el, hogy a racém tetramisolet és a rezolváló savat (pl. dibenzoil-( + )-borkősavat) kb. 4 : 1 arányban alkalmazzuk. Bizonyos esetekben a racém tetramisole/rezolváló sav mólarány határozza meg, hogy a reakcióéi egyből előbb a ( + )-só vagy (—)-só válik-e ki. így pl. amennyiben a racém tetramisolet és a di-p-toluoil-( + )-borkősavat 4 : 1 mólarányban alkalmazzuk, a reakcióelegyből előbb a megfelelő (—)-tetramisole só válik ki. Amennyiben 2 : 1 racém tetramisole(di-p-toluoil-( + )-borkősav mólarány mellett dolgozunk, a megfelelő ( + )tetramisole-só válik ki először. A reakcióközegben alkalmazott szerves oldószert vagy szerves oldószer-elegyet a racém tetramisole-, a felhasznált rezolváló sav és a, reakcióközegből közvetlenül kikristályosodó megfelelő ( + )- vagy (—)-tetramisole-só relatív oldékonysági viszonyaitól függően választjuk meg. Szerves oldószerként pl. ketonokat, alkoholokat, amidokat, észtereket, étereket és szénhidrogéneket alkalmazhatunk; a felhasznált oldószernek a, racém tetramisollal és a rezolváló savval szemben inersnek kell lennie. Különösen előnyösen alkalmazhatunk pl. acetont, izopropanolt és etanolt. Vízzel elegyedő szerves oldószer felhasználása esetén kis-mennyiségű vizet is adhatunk a reakcióelegyhez, így pl. reakció-közegként előnyösen alkalmazhatunk kb. 5%-ig terjedő mennyiségű vizet tartalmazó izopropanolt. A reakciót általában szobahőmérséklet körüli hőfokon (kb. 15—30 C°-on) végezhetjük el. A rezolváló sav ( + )- vagy (—)-tetramisole-sója ! a reakcióelegyből közvetlenül kiválik; az oldhatatlan só kiválásának fokozása céljából a reakcióelegyet lehűthetjük. Ezzel az eljárással (+)-tetraniisole-N-p-toluolszulfonil-L-piroglutamátot, (—)-tetramisole-N-.p-toluolszulfonil-L-piroglutamátot, (+)-tetramisole-N-benzolszulfonil-L-piroglutaimátot, (—)-tetramisole-N-(naftalin-l-szulfonil)-L-piroglutamátot, (—)-tetramisole-dibenzoil-(+)-tartarátot, (—)~tetramisole-di-p-toluoil-( + )-tartarátot és (+)-tetramisole-di-p-toluoil-(+)-tartarátot kaptunk. A fenti vegyületek új ( + )- és (—)-tetram,isple-sók és ugyancsak találmányunk körébe tartoznak. 5 A reakcióelegyből először kiváló oldhatatlan sót eltávolítjuk, majd ismert módszerekkel a megfelelő (+)- vagy (—)-tetramisole bázissá vagy valamely egyszerű sóvá, pl. ( + )- vagy (—)-tetramisole hidrókloriddá alakíthatjuk. így 10 pl. eljárhatunk oly módon, hogy a (—)-tetramisole-dibenzoil-(-|-)-tartarátot víz és m etilénklorid elegyében szuszpendáljuk, majd a (—)-tetramisole felszabadítása céljából bázist (pl. nátriumhidroxidot) adunk hozzá és a szabad 15 bázist kívánt esetben a megfelelő hidrókloriddá alakítjuk. • Az először kiváló oldhatatlan só eltávolítása után kapott szűrlet a ( + )- vagy (—)-tetrami-20 sole-nak az eljárásnál felhasznált rezolváló savval képezett nagyobb oldhatóságú sóját tartalmazza. Amennyiben pl. a reakcióelegyből a (H-)-tetramisole-N-p-toluolszulfonil-L-piroglutamátot távolítjuk el, a szűrlet á (—)-tetrami-25 sole-N-p-toluolszulfonil-L-piroglutamátot tartalmazza, melyet a szűrlet kristályosítása vagy a reakcióban felhasznált szerves olodószer eltávolítása útján izolálhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a szűrletből a (—)-tetrami,sole-bá-30 zist felszabadítjuk, vagy sósavval ül. acetonos vagy izopropanolos sósavval történő kezeléssel a megfelelő (—)-tetramisole-hid: ro!klridot állítjuk elő. 35 Minthogy a kívánt termék a (—^tetramisole, eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a reakció-közegként szolgáló szerves oldószerből először a (—)-tetramisole-nak a rezolváló savval képe-40 zett kisebb oldhatóságú sója kristályosodjék ki. Rezolváló savként előnyösen Nr (naftalin-l-szulfonil)-L-piroglutaminsavat, dibehzoil-( + )-borkősavat és di-p-toluoil-( + )-borkősavat alkalmazhatunk. 45 A találmányunk tárgyát képező eljárás fenti előnyös foganatosítási módja szerint a racém tetramisolet oly módon rezolváljuk, hogy a racém tetramisole acetonos vagy etanolos ol-50 datát dibenzoil-( + )-borkősavval vagy di-p-toluoil-( + )-borkősavval kezeljük, mimellett a tetramisolet és a rezolváló savat kb. 4 : 1 mólarány szerint alkalmazzuk, és a reagensek koncentrációját a szerves oldószerben úgy választ-55 juk meg, hogy a szerves oldószerből közvetlenül a (—)-tetramisole rezolváló savval képezett sója kristályosodjék ki. A (—)-tetramisolet a fenti rezolválási eljá-60 r ásnál kapott oldhatatlan sójából a szokásos módszerekkel a szabad bázis vagy megfelelő sója (pl. hidrokloridja) alakjában nyerhetjük ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a 65 példákra korlátoznánk. 2
