159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
13 159157 14 on történő szárítás után 218—221 C°-on olvad (bomlás); (a)25o = —20,5° (c=l,0 tetrahidrofuránban). Keverővel, 250 ml-es csepegtető tölcsérrel és kálciumkloridos csővel felszerelt 1 literes háromnyakú lombikot lángban szárítunk, majd 1,0 g lítiumbórhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát töltjük be (előbb semleges I. aktivitási fokú Woelm alumíniumoxidon szűrjük; 10 ml tetrahidrofurán pro 1,0 g alumínium) és szárazjég/aceton fürdőn (—75 C°) hűtjük. Az oldathoz félóra alatt 10 g 6«-klór-szekosav (fentiek szerint előállított vegyület) 200 ml tetrahidrofuránnal) a fentiekben leírt módon alumíniumoxidon átszűrt) képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet hűtés közben (—75 C°) 4 órán át keverjük. A hidrid feleslegét oly módon bontjuk meg, hogy a hideg oldathoz lassan 20 ml vizet adunk. Az oldat pH-ját 5 ml tömény sósav hozzáadásával kb. l-re állítjuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk (35 C°). A maradékot 120 ml metilénkloridban felvesszük. 200 ml víz hozzáadása után a vizes fázist 2x120 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget 200 ml 10%-os nátriumkarbonát oldattal, 2x200 ml vízzel miajd 200 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk (fürdőihőmérséklet 60 C°). A kapott fehér szilárd anyag NMR-analízis alapján az 5«, 6a: 5ß, ßa-izonierek 4 : 5 arányú keveréke. Az izomereket acetonból frakcionált kristályosítással választjuk szét A 6a-klór-l 7/?J hidroxi-l 7a-metil-4-oxa-androsztán-3-on metilénklorid/éter elegyből történő átkristályosítás és vákuumban 100 C°-on végrehajtott szárítás után 199—200 C°-on olvad (zavaros; 203 C°-nál tiszta, változó op.); (Ö)25 D = +102,4° (c = 0,5 tetrahidrofuránban). A 6a-klór-17/?-hidroxi-l 7a~metil-4-oxa-5/?-androsztán-3-ont a fentismertetett módon átkristályosítjuk és vákuumban 105 C°-on" szárítjuk. A kapott tűk 204—208 C°-on (zsugorodás) változó olvadáspontot mutatnak. (a)25 o = —91,0° (c = 0,5 tetrahidrofuránban). 7. példa: 50 g 6a-bróm-17/3-hidroxi-17a-metil-5-oxo-3,5--szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav 1 liter éterrel képezett szuszpenzióját keverés közben jégfürdőn lehűtjük. A szuszpenziót diazometánoldlttal (100 g N-nitrózómetil-karbamidból öszszesen 3x1 liter éterrel készítve) 4 órán át jégfürdőn, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kezeljük. Az éteres oldatot 1 liter hideg 5%-os nátriumihidrogénkarbonát-oldattal és 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 100 ml forró mietilénkloridban oldjuk, az. oldószert fokozatosan 250 ml éterre lecseréljük, mikoris a kristályosodás a forró oldatban fellép. A végső térfogat mintegy 125 ml. Az elegyet egy éjjelen át —20 C°-on hűtőjük, majd a 6a-.bróm-r7:/?-hidrqxi-17ía-metil-5--oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karibonsav-5 -metilésztert szűrjük és 1 órán át 70 C°-on szárítjuk. Az anyalúgokat 30 ml-re bepároljuk, és így további mennyiségű metdlósztert izolálhatunk. A termék mintája metilénklorid/éter elegyből történő átkristályosítás után 124—128 10 C°-on olvad; (a)25 D = —16,5° (c=l,0 kloroformban). Keverővel, visszafolyató- hűtővel és Soxhletextraktorral (43x125 mm-es tok) felszerelt 2 15 literes háromnyaikú lombikba 675 ml aoetonitrilben oldott 30 g bróm-metilésztert és 60 ml vizet viszünk be. A tokba 150 g ezüstfluoridot („Harshaw argentous AgF") miérünk be és az elegyet visszaifolyató hűtő alkalmazása mellett 20 23 órán át forraljuk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás analízissel követjük. A barna csapadékot szűrjük, a szűrletből az oldószer nagy részét vákuumban ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet 55—60 C°) és a maradékot 750 ml 25 éterrel extraháljuk. A vizes fázist félretesszük. A szerves réteget 3x800 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az eredeti és félretett vizes fázist 200 ml vízzel mosott 500 ml metilénkloriddal extrafaáljuik. Az extraktot 30 nátriumszulfát felett szárítjuk és az éteres extrakttal egyesítjük. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó sárga olajat — mely izomer-keveréket tartalmaz — metilénkloridban oldjuk és szilikagél-oszlopon (120 g Merck AG, 35 0,05—0,2 mm) szűrjük. Az alábbi frakciókat kapjuk: Frakció Oldószer • 1. 2 liter CH2 C1 2 2. 2 liter CH2 C1 2 3. 2 liter CH2 C1 2 45 4. 2 liter 5%-os aeeton-CH2 Cl 2 5. 2 liter 5%-os aceton-CH2 Cl 2 Az 1—5. frakciót egyesítjük és a 6a- és S.ß~ -fluor-17/?-hidroxi-17a-metil-5-oxo-3,5-szeko-A-5Q -norandrosztán-3-karbonsavmetilészterből álló izomernkeveréket a következő reakciónál felhasználjuk. A fentiek szerint kapott nyers izomer-keve-55 rék teljes mennyiségét 220 ml metanolban oldjuk, az oldatot 123 ml (2 ekvivalens) 1 n nátriurahidroxid-oldattal elegyítjük. Az elszappanosítási egyensúly-beállítási reakciót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül folytatjuk és a 60 reakció előrehaladását vékonyrétegkramatográfiás úton követjük. Az oldatot 150 ml metilénkloriddal extrahéljuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes réteget 1 n sósavval megsavanyítjuk és 3x250 ml 2:1 arányú metiléaklo-65 rid/éter eleggyel extraháljuk. A szerves kivo-7
