159150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a fenilbutazon kristály-vegyületének előállítására
159150 7 8 mázzuk, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. További alkalmazási alakokként pl. a szokásos segédanyagokkal készített oldatok, titnkturák vagy kenőcsök jöheltnek tekintetbe, perkutan aiUkaÜímazás céljaina. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli mórjait közelebbről az alábbi példák szem-Mültetbik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők. 1. példa. 37 g fenilbutazont finomra őriünk és vízben keverés közben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 5 g szilárd nátriumhidroxidot adunk. Gyenge melegítés közben körülbelül Va óva hosszat keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután 100 g glicerint adunk hozzá és keverés közben lassan lehűtjük —2° hőmérsékletre. Körülbelül 4 óra múlva a levált fehér kristályokat szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük. 46,1 g fenilbutazon-nátrium-monoglicerátot (az elméleti hozam 910 / 0 -a) kapunk, 205—210°-on olvadó kristályok alakjában. 2. példa. 2,3 g nátriumot 100 ml izopropanolban oldunk. 80° hőmérsékleten a kapott oldathoz 30,8 g fenilbutazont, majd ennek feloldása után a tiszta oldathoz 9,2 g glicerint adunk. A kristályosodás azonnal megkezdődik. 5° hőmérsékletre való lehűtés után a levált kristályokat leszívatással elkülönítjük, jéghideg izopropanollal mossuk és 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 60° hőmérsékleten megszárítjuk. 33,7 g fenilbuíazon-nátriummoncglieerátot kapunk, amelynek olvadáspontja 205—210°. 3. példa. 9.2 g glicerint szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 100 ml izopropanolhoz. Ezután az elegyhez 30,8 g fenilbutazont és 4 g nátriumhidroxidot adunk, majd a reakcióé-legyet keverés közben 80° hőmérsékletre melegítjük. A tiszta oldatból lehűtéskor kikristályosodik a fenilbutazon-nátrium-monoglicerát. 32,4 g 205— 210°-on olvadó terméket kapunk. 4. példa. , Az 1., 2. és 3. példa szerint kapott nyers terméket az alábbi módon tisztítjuk: 46,1 g kristályos terméket 250 g izopropanol és 85 g metanol elegyében szuszpendálunk keverés közben, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt V2 óra hosszat forraljuk, amikoris tiszta sárgás színű oldatot kapunk. Ezt az oldatot kebutazon-inátirium-Hmanoigliicerát 27° hőmérsékletverés közben lassan lehűtjük; eközben a fenilnél kezd kikristályosodni. Néhány órai további keverés és hűtés után a levált fehér kristályokat centrifugálással elkülönítjük és hűtött izopiopanollal mossuk. 43,1 g tiszta terméket kapunk, amely 205—210°-on olvad. A különböző kiszerelési alakok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. ' 5. példa. 137 g fenilbutazon-nátrium-monoglicerátot 2,2 g nagydiszperzitású szilícium-dioxiddal, 118,4 g tejcukorral és 4,4 g magnéziumsztearáttal egy erre alkalmas keverőberendezésben homogén porrá keverünk. Szükség esetén a kapott keveréket az esetleg jelenlevő csomók felaprítása céljából egy szitán nyomjuk át, majd ismét összekeverjük. Ezt a keveréket a szokásos módon 1000 összedugható kapszulába töltjük. Mindegyik kapszula 262 mg porkeveréket tartalmaz, 137 mg hatóanyagtartalommal. 6. példa. 1370 g fenilbutazon-nátrium-monoglicerátot 1096 g szekunderkálciumfoszfáítal, 1096 g tejcukorral, 1370 g kukoricakeményítővel és 109,6 g nagydiszperzitású sziliciumdioxiddal egy erre alkalmas keverőberendezésben homogén porrá keverünk. 109,6 gyógyszerészeti célra alkalmas kötőanyagot (pl. Amijel Boll.) 60° hőmérsékletű vízzel 6,67 súly% koncentrációjú pasztává keverünk. Ezt a pasztát azután a fenti módon előállított porral összekeverve szerncsésítjük és szükség esetén némi vizet is adunk hozzá. A nedves szemcsés anyagot egy szitán — pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán — átnyomjuk, majd alkalmas szárítóberendezésben 40° hőmérsékleten 1—3()o nedvességtartalomig szárítjuk, majd egy III—Illa finomságú szitán átverjük. Ehhez a szemcsés készítményhez 32,9 g magnéziumsztearátot, 32,9 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot és 263 g kukoricakeményítő adunk, 10 percig keverjük, majd a kapott keverékből 10 000 db, egyenkint 548 mg súlyú és 137 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tablettákat kívánt esetben osztóhoironnyal is elláthatjuk a finomabb adagolás megkönnyítésére. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű kristályos fenilbutazon-glicerin-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű fenilbutazont valamely nátrium-ionokat szolgáltató anyaggal és glieerinnal, 7 feletti pH-értéknél, kívánt esetben szerves vagy szerves-vizes oldószer jelenlétében, reagáltatjuk, a kristályos alakban ki-10 15 20 25 30 35 40 45 S0 55 60 4
