159150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a fenilbutazon kristály-vegyületének előállítására

159150 3 4 h-ető száraz állapotban és jól keverhető a szokásos vivőanyagokkal szilárd, orális beadás céljaira szolgáló adagolási egységek előállítására, így tehát ez az új kristály-vegyület kiválóan alkalmas orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való felhasználásra. A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) képletnek megfelelő összetételű fenilbutazonnátrium-monoglioerát oly módon állítható elő, hogy a (II) képletű fenil-butazont valamely nátrium-ionokat szolgáltató anyaggal és glicerinnel, 7 feletti pH-értéknél, kívánt esetben szerves vagy szerves-vizes oldószerek jelenlétében reagáltatjuk egymással, a kristályos alakban keletkező fenilbutazon-nátrium-monoglicerátot elkülönítjük és kívánt esetben valamely erre alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A reakció tetszőleges aniont tartalmazó diszszociáló nátriumvegyületekkel lefolytatható, előnyösen azonban olyan aniont tartalmazó nátriumvegyületet alkalmazunk, amelynek anionja a fenilbutazonnál gyengébb savat képez. Így pl. nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, nátriumalkanolátok, mint nátrium-etanolát, vagy egy glicerin, -nátriumsó alkalmazhatók' erre a célra. A reakció sima végbemenetelét oldószernek, mint víznek, rövidszénláncú alkanoloknak, pl. stanolnak vagy izopropanolnak, valamint szerves oldószernek, mint benzolnak vagy toluolnak valamint ilyen oldószerek elegyeinek hozzáadása nem hátráltatja, amennyiben ezáltal a fenilbutazon-nátrium-monoglicerát oldhatósági szorzata alá eső értéket nem. kapunk. A fenilbutazonnátrium-monoglicerátinak a kiválása bekövetkezik, amint a reakcióban résztvevő három anyag, a fenilbutazon, a nátrium-ionok és a glicerin tetszőleges sorrendben vagy egyidejűleg alkalikus közegben egymással érintkezésbe hozva, eléggé nagy koncentrációban találkoznak egymással; az ennek során túllépendő minimális koncentráció értékét az adott esetben jelenlevő oldószer fajtája és mennyisége is befolyásolja. EJ járhatunk pl. oly módon, hogy a fenilbutazont az említett oldószerek vagy oldószerelegyek valamelyikében szuszpendáljuk vagy oldjuk, azután egyidejűleg vagy egymást követően nátriumhidroxid és glicerint, vagy pedig egy glicerin-nátriumsót adunk hozzá. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy pl. a fenilbutazont és a nátriumhidroxidot együtt visszük be az említett oldószerek valamelyikébe és azután adjuk hozzá a glicerint. Lehetséges továbbá oly módon is eljárni, hogy híg nátriumhidroxidoldatot alkalmazunk kiindulóanyagként, ebben a fenilbutazont további oldószer jelenlétében vagy éneikül oldjuk és ezután adjuk a glicerint az oldathoz. Nátriumhidroxidoldat helyett nátrium valamely rövidszénláncú alkanollál készített oldatát is alkalmazhatjuk és ehhez adhatjuk a fenilbutazont és a glicerint. Kiindulhatunk azonban glicerinből is, ehhez valamely aíkanolt és fenilbutazont adunk, majd ezután adjuk hozzá a, nátriumhidroxidot. Az, eljárás egy további kiviteli módja esetében a reakcióban résztvevő három anyagot sztöchiometrikus mennyiségekben egyidejűleg adjuk egy folytonos üzemű Oslo-kristályosítóban a glicerin feleslegével dúsított oldószerhez vagy oldószerelegyhez. A leváló kristályok elkülönítése előnyös hűtés mellett történik: az így leválasztott és elkülönített kristályos terméket adott esetben szerves vagy vizes-szerves oldószerekből vagy oldószerelegyekből átkristályosíthatjuk. Szerves oldószerként erre a célra rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá aromás szénhidrogének, pl. benzol vagy toluol jönnek tekintetbe. Ugyanilyen módon a részlegesen bepárolt kristályosítási anyalúgokból a kristályos femlbutazon-nátrium-monoglicerát további mennyiségeit nyerhetjük. Megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított (I) képletű kristály-vegyület a szervezetben meglepően jól reszorbeálódik; így kutyán orális beadás eset fenilbutazon-nátrium-monoglicerát nagyobb vérszintet ér el, mint az ekvimolekuláris adagban beadott fenilbutazon. További előny az is, hogy a találmány szerint előállított fenilbutazíon-nátíium-monoglicerát ezt a magasabb vérszintet rövidebb idő alatt éri el, mint a fenilbutazon. A vegyület reszorbeáihatóságát kutyán határoztuk meg az alábbi módon: 50 mg/kg fenilbutazon-adagokat illetve az ekvimolekuláris menynyiségnek megfelelő 68 mg/kg fenilbutazon-nátrium-monoglicerát adagokat kapszulában orális úton adtunk be 10—10 kutyának. Ennek során 5 kutya előbb fenilbutazont, majd 3 héttel később fenilbutazon-nátrium-monoglicerátot, míg a másik 5 kutya előbb fenilbutazon-nátriumrnonoglicerátot, majd 3 héttel később fenilbutazont kapott. A szer beadása után az állatoktól meghatározott időközökben (0,5, 1, 2, 3, 4, 3 és 24 árja múlva) vérmintát vettünk, ehhez heparin.t adtunk és a kísérlet-sorozat befejezéséig megfagyasztottuk. Azután meghatároztuk mindegyik minta fenilbutazon-tartalmát, a vér térfogatára számítva gamma ml-ben, J. Burns és mtsai, J. Pharmacol. Exp. Therap. 113, 481 (1955) módszere szerint: a kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze és grafikusan az 1. ábrán ábrázoltuk. Az 1. ábra a fenilbutazon-tartalom (gamma/ ml vér) átlagértékeit és standard-eltéréseit szemlélteti az idő függvényében. Kitűnik a görbéből, hogy a fenilbutazon-nátrium-monoglioeráit orális beadása után a vér gamma/ml-ben kifejezett fenilbutazon-tartalma gyorsabban emelkedik és egy magasabb értéket ér el rövidebb idő alatt, mint az ekvimolekuláris mennyiségű fenilbutazon orális beadása esetén, egyébként azonos körülmények között lefolytatott állatkísérletben. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 •)