159136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
. 159-136 1. fejezet 10 Elemzés CDHUÍCIN-JQJS képletre: (+)-3-Klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi-(l,2,5-tiadiazol elválasztása .az 0,0-di-p-toluoil-i(—)-tartaráton keresztül. A. lépés: Az 1. példa C. lépésében kapott 26,5 g (0,1 mól) racém 3-klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol 100 ml etanollal készített, meleg oldatához 38,6 g (0,1 mól) 0,0-di-p-toluoil-(—)4)orkősav 225 ml etanolos meleg oldatát adjuk, és az elegyet éjszakán át 5 C°-on tartjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, 25 ml etanollal mossuk, és szárítjuk. 49,8 g kristályos terméket kapunk, o. p.: 160— 162 C° (bomlás), (a)2V= +77,5°, c= 2,9, metanolban. [Az <a)22 c megjelölés azt jelenti, hogy a vegyület forgatóképességét 22 C°-on, anátrium D-vonalánál határoztuk meg. A ,,c = 2,9, metanolban" megjelölés azt jelenti, hogy a mérést a vegyület 2,9%-os metanolos oldatával végeztük.] A nyers sót súlyára számított 5-szörös térfogatú etanolból átkristályosítjuk. 21,0 g tisztított (4-)-3-klór-4-(3-terc.butílamino-2-hidroxipropoxi)-! ,2,5-tiadiaaol-liidrogén-0,0-di-jp-toluoil-(-)-tartarátot kapunk, o. p.: 166,5—167,0 C° (bomlás), (a)22D =+80,6°, c = 2,5, metanolban. B. lépés: A fenti módon kapott 2.1,0 g (0,0323 mól) sót 100 ml víz, 14 ml (0,07 mól) 5 n nátriumhidroxid-oldat és 100 ml dietiléter elegyében rázás közben oldjuk. A vizes fázist 2X50 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük és 30 ml 1,38 n sósaivoldattal extraháljuk. A savas réteget kevés éterrel extraháljuk, majd 10 ml (0,05 mól) 5 n nátriumhidroxid-oldattol meglúgosítjuk. A felszabadult bázist 100 ml éterrel, majd 2X25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 2X10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 7,9 g szirupszerű (-f-)-3-klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxi-propoxi)-l,2,5-tiadiazolt kapunk, («)20 D = +6,5°, c=2,4% metanolban. A kapott szirupot 115 ml meleg Skellysolve B oldószerben (lényegében tiszta, 60—68 C°-on forró n-hexán) oldjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, racém bázis kristályával beoltjuk, és 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos terméket összegyűjtjük, kevés Skellysolve Br-vel mossuk és szárítjuk. Csekély mennyiségű (+)-enantiomerrel szennyezett, 0,92 g (± )-3-klór^4--(2-terc.ibutilamino^24üdroxipropoxi)-l,2,5--tiadiazolt kapunk, op.: 59—68 C°. A szűrletből 5,6 g (+)-3-klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)nl,2,5-tiadiazolt különíthetünk el, op.: 58,5—62,6 C da^D =-+6,7°, c = 2,5%, metanolban. A hidroklorid-só ED50 értéke 0,023 mg/kg. A termék ismételt Skellysolve B^ből történő átkristályosítás után 58,5—60,0 C°-on olvad. Számított %: C=i40,68 H=6,07C1=13,34; N=15,8íl Ss=12,i06 3 Talált %: 41,15 6,08 13,76 16,13 . '12,05 2. fejezet 10 (+)-3-Klór-4-(3-terc.butilarnino-2-hidroxipi opoxi)-l ,2,5-tiadiazol-hidroklorid előállítása 1,45 g (+)-3-klór-4-(3-terc.butilamino-4-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol (op.: 59—60 C°) 20 15 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát fölös mennyiségű etanolos sósavoldattal kezeljük. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és vízmentes dietiléterrel mossuk. 1,43 g (+)-3-klór-4-(3--terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tia-20 diazol-hidrokloridot kapunk, op.: 148—151 C°. Ha a kapott terméket etanolos oldatából éterrel kicsapjuk, 148—149,5 C°-on olvadó anyagot kapunk. («)22 D = 7,65°, c = 2,75%, metanolban. 25 Elemzés C9 H 16 C1N 3 02S• HCl képletre: Számított '%: C—35,77 H=15,67 S=10,60 Cl=23,46 iN=13,90 Talált %: 3S,8i8 5,74 10,34 30 23,61 14,06 3. fejezet (—)-3-Klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxi-35 propoxi)-l,2,5-tiadiazol előállítása A (+)-3-klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l ,2,,5~tiaídiazol-hidrogén-0,0^di-ptöluoil-<(—)-tartarát elkülönítéseikor (lásd: 1. fe-40 jezet) kapott anyalúgoíkat és mosófolyadékokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 5 n nátriumhidroxíd-oldattal reagáltatjuk az 1. fejezetben leírt módon. Az elegyet dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres ol-45 datokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 14,3 g (—)-izomerben dús 3-klár-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazolt kapunk, op.: 58—76 C. A kapott nyers terméket 210 ml Skellysolve B-ben oldjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, racém bázis kristályával beoltjuk, és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket összegyűjtjük és szárítjuk. 5,9 g (±)-3--klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxi-propoxi)-1,2,5-tiadiazolt kapuink, op.: 78,5—79,5 C°, (a)20 D = 0°. Az anyalúgból további kristályos racém terméket különíthetünk el. A racém termékek eltávolítása után kapott anyalúgot bepároljuk. 6,9 g (—)-3-klór-4-j(3-terc.butilamino-2--hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazolt kapunk, op.: 57—60 C°, («)22 D = — 7,31°, c=s 2,5%, metanolban. További tisztítás után 59—60 C°-on olvadó (—)-3-klór-4-<(3-terc.butilamino-2^hidroxipiropoxi)-l,2,5-tiadiazolt kapunk. A hidroklorid-só 65 ED50 érzéke 0,05,6 mg/kg. 50 55 60 S
