159095. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-4-hidroxi-8-metil-7-/3-0-(5-metil-2-pirrolilkarbonil) vagy (2 pirrolilkarbonil) novioziloxi/ kumarin vegyületek előállítására
A találmány szerinti eljárással III általános képletű vegyületekéit, aaaz a 3Tamino^4-jhidroxi-8-metil-7434M2^pirrol^ marint és a 3-amino-4-hidroxi-8-metil-7-[3-0-(5-^metiy2^pQirrolilkairbotól)n^ozíik3ixi]kumairint, mely képletben R1 hidrogénatom vagy metilgyök, valamint ezek sóit állítjuk elő, melynek során a IV általános képletű vegyületek, melyben R1 a fent megadott jelentésű és R 3 és R* hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, cianocsoport, rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxigyök, iners oldószerben, katalizátor jelenlétében, —10 és +50 °C közötti hőmérsékleten hidrogénezzük. A III képletű vegyületek értékes intermedierek a II képletű baktériumellenes szerek előállítása során. A III képletű vegyületeket például egy savhalogeniddel, vagy V általános képletű acilezőszerrel acilezve, ahol az V képletben R(i, R7 és R 8 a fent megadott jelentésű, és a halogén klór-, bróm- vagy jódatom, II képletű vegyületekké alakíthatjuk át. A leírásban és az igénypontokban használt „rövidszénláncú alkil" kifejezés alatt az egyenes és elágazó szénláncú, 1—8 szénatomos alifás szénhidrogéngyökök, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, t-butil-, amilvagy hexilgyök értendő. Ha a „rövidszénláncú" kifejezés egy másik csoport, például „rövidszénláncú alkoxi" csoport megjelölésének egy része, ez azt jelenti, hogy az ilyen csoport alkilrésze valamilyen fentemlített csoport, így jelen esetben például metoxi-. etoxi- vagy izopropoxi csoport. A III általános képletű vegyületek sóit a szakemberek előtt jól ismert hagyományos módszerekkel állítjuk elő. Ilyen sók például a hidroklorid, szulfát, foszfát, nitrát, tartarát, citrát, Oxalat és ehhez hasonlók. A találmány szerinti eljárás során a katalitikus hidrogénezés a IV képletű amid nitrogénkarbonil kötését felhasítja, és így a kívánt III képletű szabad amint alakítja ki. A hidrogénezésre használt katalizátorok a szakemberek előtt imertek, ilyen például a platinaoxid, palládium, vagy a Raney-nikkel. A katalizátorok használhatók önmagukban, vagy valamilyen hordozóra, például szénre vagy kovaföldre felvíve. A hidrogénezés során használatos oldószerek, például az ecetsav, a rövidszénláncú alifás alkoholok, benzol, toulol, xilol, etilacetát, tetrahidrofurán, és ezeknek az oldószereknek keverékei. Előnyösen használható oldószer az ecetsav és az ecetsavat tartalmazó elegyek (például az ecetsav-etanol, vagy ecetsav-etanol-etilacetát elegy). A hidrogénezés •—10 és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. Maximális termelés, és emellett ésszerűen rövid reakcióidő elérése szempontjából a reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A hidrogénezés végezhető alacsony vagy magas nyomáson. Általában azonban 4 a leggyakoribb, hogy a reakciót viszonylag kis nyomáson, azaz atmoszferikus nyomás és 7 atm. között végezzük. A III képletű vegyületek könnyen oxidálód-5 nak például levegőn és ezért nyilvánvaló, hogy ezeket a vegyületeket előnyösen védjük a levegőtől, a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel. Így a hidrogénezés befejeztével a katalizátort iners atmoszférában, például nitrogéngáz JQ alatt szűrhetjük le. Az oldószert ezután vákuumban távolíthatjuk el, és (ha szükséges, átkristályosítás után) a terméket sötét tartályban, iners atmoszférában, például nitrogéngáz alatt tárolhatjuk. }& A IV. képletű kiindulási anyagokat például a következő reakciólépésekkel állíthatjuk elő: (A) Kumermicin Ai-et vagy Aa-t (vagy ezek kationos sóját vagy bisz-tetrahidropiranil éterét) 2-4 mólnyi VI általános képletű benzilhalofor-2o mattal reagáltatunk, melyben R6 és R 7 a már megadott jelentésű, és a halogén klór-, brómvagy jódatom, és így VII általános képletű biszimidet állítunk elő, ahol R\ R8 és R 7 a már megadott jelentésű. 25 (B) A VII képletű bisz-imidet vízmentes vagy vizet tartalmazó proton-akceptor (szerves nukleofil) oldószerben melegítve a kívánt IV képletű 3-karbobenzoxamido kiindulási vegyületet 0 állítjuk elő. Az A és B reakciólépések egymástól függetlenül végrehajthatók, amennyiben a VII képletű bisz-imidet izolálni kívánjuk, különben a két reakciólépés egymással kombinálható. 35 Az A reaciólépést olyan oldószerben hajtjuk végre, amely a reakció során keletkezett sav eltávolítására savkötőszert tartalmaz. A savkötőszer szervetlen bázis (például alkálikarbonát vagy -bikarbonát, alkáliföldfémkarbonát vagy -bikarbonát), vagy szerves bázis, például piridin, vagy valamilyen tri-(rövidszénláncú)-alkilamin lehet. Szerves bázisok használhatók egymagukban, egyben oldószerként is, vagy valamilyen iners oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, benzollal, toluollal, xilollal, éterrel vagy kloroformmal kombinálva. A szervetlen bázisokat iners oldószerrel együtt alkalmazzuk. AB rejakeiőlépés során a VII képletű bisz-imidet proton-akceptor (szerves nukleofil) oldószer, például piridin vagy valamilyen tri-(rövidszénláncú)-alkilamin jelenlétében, körülbelül 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük, néhány óra hosszat, hogy a kívánt IV képletű kiindulási anyagot kapjuk. Előnyösen oldószerként a piridin használható. Ha szükséges, hogy az A és B lépést elkülönítve végezzük, azaz, hogy a VII képletű bisz-imidet 60 izoláljuk, előnyös az A reakciót körülbelül 25 °C alatti hőmérsékleten végezni. Ugyancsak előnyös, hogy a savkötőszer szervetlen bázis vagy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin legyen, és hogy az 65 említett savkötőszert az alkalmazott benzilhalo-9
