159094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6 dihidro-3-hidrazinobenzo(h)-cinnolinok és 3-hidrazinobenzo-ciklohepta(5,6-c) piridazinok előállítására

5 -szekapcsolt transzduktorral, míg érzéstelenített kutyáknál a nyaki verőérbe bevezetett kanüllel összekapcsolt higanyos manométerrel. Szemléltetési célból a fenti módszer során hatóanyagként az 5,6-dihidro-3-hidrazinobenzo(h)-cinnolin-hidrokloridot vizsgáltuk. Albino— Sprague—Dawley típusú patkányoknál az orális LD50 érték (a letalis dózis 50%,-a) 165 mg/kg testsúly. A vizsgált vegyület 1,0 mg/kg MED (minimális hatékony dózis) dózisban perorális adagolásnál 23%-os maximális vérnyomáscsökkentést váltott ki érzéstelenített patkányokon. A csökkent vérnyomás időtartama legalább 6 óra, azonban 24 óránál rövidebb. 0,5 mg/kg MEDrdőzisban intraduodenális adagolás esetén érzéstelenített kutyákon legalább 15%-os vérnyomáscsökkentést vált !ki 3 óra időtartamon belül. A vegyület per orális hatékonysága érzéstelenített kutyákon 1,0 mg/lkg MED dózisértéknél, intravénás adagolásnál 0,25 mg/kg MED dózisnál mutatkozik. A fő-artériás vérnyomás 90 percig maximálisan 16%J

kal csökken 1 mg/kg perorális dózisnál és az ellenőrző értéket 5%-on belül megközelíti 4 óra után. A vegyület autonóm hatóanyagok hatását nem befolyásolja. A farmakológiai kísérleteik alapján megállapítható, hogy a vegyület mind perorálisan, mind intravénásán alacsony dózisértékeken patkányokon és kutyákon vérnyomáscsökkentő hatású. -•••••'További farmakológiai vizsgálatot végeztünk 3-hidrazinobenzociklohepta(5,6-c)-piridazin-hidroklorid felhasználásával is. A vizsgált vegyület legalább 13%-os fő-artériás vérnyomáscsökkentést vált ki 1,0 mg/kg minimális dózisértéken érzéstelenített patkányokon; a hatás időtartama legalább 1 óra, azonban 3 óránál kevesebb. A perorális toxicitás mértéke patkányoknál 150 mg/kg értéknél magasabb. Intraduodenális adagolásnál érzéstelenített kutyákon 5,0 mg/kg dózis 30%-os főartériás vérnyomáscsökkentést okoz 2 órás hatástartamon belül. 5,0 mg/kg perorális dózis érzéstelenített kutyákon a főartériás vérnyomást maximálisan 25%kal csökkenti 90 percen belül, majd a vérnyomás fokozatosan emelkedik és 5 óra múlva eléri a kontrollértéket 5%-os határon belül. Az utóbbi vegyület tehát mind patkányokon, mind kutyákon perorálisan felhasználható vérnyomáscsökkentésre. Melegvérűek, t. k. emberek vérnyomáscsökkentésénél a találmány szerinti vegyületeket perorálisan vagy parenterálisan adagoljuk, a többi vérnyomáscsökkentő szerhez hasonlóan. A dózisszint 0,1 mg/kg-tól 5,0 mg/kg-ig terjed, az adagolásmódtól és a vegyület jellegétől függően. Az előnyös dózis 0,2—2,0 mg/kg 3 vagy 4 napi részletbe elosztva. Az embergyógyászatban az 5,6-dihidro-3-hidrazinobenzo(h)-cinnolin-hidroklorid perorális dózisa 5,0 mg—50 mg között van 3 vagy 4 napi részletben elosztva, előnyösen pedig 3 vagy 4 6 napi részletben 5—25 mg hatóanyagot adagolunk. A következőkben az l-tetralon-2-ecetsavak és 5 a benzoszuber-l-on-2-ecetsavak előállítását ismertetjük: A magban helyettesített vagy helyettesítetlen l-tetralon-2-ecetsavakat és a benzoszuber-1-on-2-ecetsavakat kiindulási anyagként használjuk a találmány szerinti vegyületek előállításánál. 10 Az egyik előnyös módszert a B reakcióvázlaton szemléltetjük, alhol n, X és Y szübsztituensek jelentése a fentiekkel megegyezik. A reakcióvázlaton feltüntetett számok az aláb-15 bi irodalmi forrásokat jelentik: 1. M. Stiles, J. Amer. Chem. Soc, 82, 2598 (1959) H. L. Finkbeiner és M. Stiles, J. Amer, Chem. Soc, 85, 616 (1963) 2. J. Szmtíszkovicz, Adv. in Org. Chem., 4, 20 1 (1963) 3. M. S. Newman, W. C. Sagar és C. C. Cochrane, J. Oirg. Chem. 23, 1832 (1968) 4. Egyéb felhasználható módszerek: A) 1-tetralon vagy 1-benzoszuberon foko-25 zatos feldolgozása 1. «-helyzetben történő brómozással, 2. dietilmalonsavészterrel történő reagáltatással, majd 3. a kapott termék ketosavvá történő hid-30 rolízisével. B) 1-tetralon vagy 1-benzoszuberon fokov zatos reagáltatása 1. dietilkarbonáttal, 2. alkilhalogénacetáttal, majd 35 3. a kapott termék ketosavvá való hidrolízise. A magban helyettesített vagy helyettesítetlen 1-tetralon és 1-benzoszuberonok, valamint az 40 előállításukra alkalmas eljárás ismertetése a kémiai szakirodalomban hozzáférhető. A következő példák a találmány szerinti eljárás részleteit szemléltetik anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk: 45 ' •• 1. példa A) 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-3-oxobenzo(h)-einno-50 iin 2,04 g (0,01 mól) . l-tetralon-2-ecetsav (W. H. Puterbaugh és R. L. Readshaw, J. Amer. Chem. Soc, 82, 3635 [I960]) és 0,6 g (0,012 mól) hidrazinhidrát keverékét 10 ml 95%-os etanolban visszafolyató hűtő alatt 2 és fél óra hosszat hevítjük. Lehűtés után a képződött csapadékot szűrjük és jéghideg 95%-os etanollal mossuk. 1,87 g (93,5%) (XI) képletű terméket kapunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk. Az ana„ lítikai tisztaságú termék olvadáspontja 199— b0 200 °C. Analízis (C12H12N2O) Számított: C: 71,98%, H: 6,04%, N: 13,99% 65 Talált: C: 72,27%, H: 6,15%, N: 14,01%. 9