159072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a-fenoxialkilpenicillin előállítására

3 a stabilitásuk. Az új vegyületek általában nem oldódnak savas és bázikus vizes oldatokban, azonban oldódnak a közönséges szerves oldószerekben. A II általános képletű N,N-diacilvegyületek között vannak olyanok, amelyek 5 kristályos alakban izolálhatok, a legtöbbjét azonban olajos alakban kaptuk. Ezeket az olajos vegyületeket nem kell szükségképpen izolálni felhasználás előtt, hanem olajos alakban használhatók a 6-amino-penicillánsavas reakció- jg hoz. Az N,N-diacil-vegyületek (II) semleges és stabilis anyagok lévén, könnyen kezelhetők. Találmányunk a következő előnyökkel rendelkezik: j5 A találmány szerinti eljáráshoz használt N,N-diacil-vegyületeket (II) egyrészt könnyen lehet kezelni, másrészt a 6-aminopenicillánsavas reakciónál nem igénylik a pH pontos beállítását, mi- 2Q velhogy az N,N-diacil vegyületek (II) aránylag stabilak és ezenkívül szagtalan, semleges vegyületek. A 6-aminopeni'eillánsav acilezési reaikcíója ezekkel az N,N-diacilvegyületekkel (II) szobahőmérsékleten végezhető. Ezen túlmenőleg, 9 csak a reakciótermék, az a-fenoxialkilpenicillin (I) izolálható tisztán a reakció elegyből, mivelhogy az N,N-diacilvegyületek (II) nem oldódnak sem savas, sem alkalikus vizes oldatokban és ezért nem extrahalódnak. Az N-szubsztituált benzamid, mély mellékterméke az acilezési reakciónak, könnyen izolálható az ct-fenoxialkilpenicillinből (I) és újból felhasználható kiindulási anyagként az előzőeknek megfelelően az N,N-diacilvegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás reakcióideje szükségtelenné teszi a kényes kontroli-műveletek elvégzését, (pl. a folyadék pH-ellenőrzését). A termelés a találmány szerinti eljárással 50—88%-os (a példák szerint), ami azonos vagy kissé nagyobb az Ehrhart—Ruschig: Arzneimittel, Verlag Chemie, Weinheim 1968. 1623 oldalán leírt eljárással szemben. 45 N,N-diacil vegyületet általában a következő ismert eljárásokkal állítanak elő; keténimin és karbonsav reakciója (J. Am. Chem. Soc,, 80, 4065—4069 (1958); N-szubsztituált fenilimidklorid és a szubsztituált nátrifjmbenzoát reakciója (J. Chem. Soc., 2957—2966 (I960); szubsztituált anilin és savklorid kumolban végzett reakciója sósavgáz jelenlétében (U. S. P. 3 158 650); szubsztituált anilin és halogénezett acetát (ecetsavanhídrid, savhalogenid) reakciója (622131 sz. belga szabadalmi leírás; Chem. Abstr., 59 11330h (1963); N-szubsztituált amid és savanhidrid vagy savkloríd reakciója (japán szabadalmi leírás, melynek száma 434 243), és még más különböző eljárások. 60 A fenti II általános képlettel jellemzett N,N-diacil vegyület, melyet a találmány szerinti el- . jáiásban alkalmazunk, önmagában is új vegyület, és a legelőnyösebben úgy állítható elő, hogy es 4 a IV általános képletű a-fenoxialkilkarbonsavat —• ahol Rt és R2 a II általános képletnél megadott azonos értelmű — egy V általános képletű imidkloriddal — R és Ar jelentése megegyezik a II általános képletnél megadottal — reagáltatunk. . Az alábbiakban megadunk néhány példát, amellyel illusztráljuk a találmány szerinti eljáráshoz szükséges II képletű N,N-diacil vegyületek előállítási eljárását. 1. példa N-a-fenoxipropionil-N-benzojl-^-feniletilamin (II a) 16.6 g (0,1 mól) a-fenoxipropionsavhoz 150 ml tetrahidrofuránt adunk. A folyékony elegyhez cseppenként adagolunk keverés közben 14,0 ml (0,1 mól) trietilamint. Az a-fenoxipropionsav tri-, etilaminnal képzett sója alakjában oldódik. A fenti oldathoz jéghűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 0,09 mól olajos N-^-feniletílbenzimidklorid 50 ml száraz tetrahidrofurános oldatát. Szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd három órát kevertetjük. A kivált trietilamin hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ezután 200 ml dietiléterben oldjuk a koncentrátumot, kétszer 100 ml 0,2 N sósavval, kétszer 100 ml 0,5 N nátriumhidrogénkarbonáttal és kétszer tiszta vízzel mossuk, ily módon eltávolítván a reagálatlan trietilamint és a-fenoxi-propionsavat. A fent említett dietiléter-oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és a dletilétert ledesztilláljuk. A visszamaradó desztillációs maradékhoz petrolétert adunk, eközben kristályos alakban kiválik az N-a-fenoxípropionil-N-benzoü~/?-feniletilamin. Termelés: 29,2 g (a-fenoxipropionsavra vonatkoztatott elméleti termelési % 78,2%), o.p, 68,5—70,5 °C. Elemanalízis (bruttó képlet: C-ÍIHÍÍNCV,): Számított C: 77,19% H: 6,21% N: 3,75% Talált C: 77,45% H: 6,20% N: 3,63% A szilíkagéles vékony-réteg — kromatogramm Rf értéke; 0,80 (előhívó oldat : benzol : etilacetát = 20:1) 2. példa N-a-fenoxipropionil-N-p-metoxibenzoilbenzilamin (II b) . Olajos N-a-fenoxipropionil-N-p-metoxibenzoilbenzilamin kapunk abban az esetben, ha az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az N-/?-feniletil-benzimidkk>rid helyett N-benzil-p-metoxibenzimidkloridot alkalmazunk. Termelés: 35,2 g (93,0%), A szilikagéles vékonyréteg-kromatogramm Rf értéke; 0,-57 (előhívó oldat :benzol :etilacetát = 25:1). 2