159068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-18-metil-1-androsztén-származékok előállítására
159068 tása mellett. A hipohalogénessavat célszerűen .a reakció közben szabadítjuk fel N-klór- vagy N-bróm-szukcinimidből, ill. -acetamidból. A halogénhidrinekből a vízlehasítás pl. sósavval és jégecettel sikerül. A klór vagy bróm behatására kapott 1,2-dihalogén-szteroid 1,2-helyzetéből halogénhidrogén lehasítása olymódon történhet pl., hogy a szteroidot álkálihalogenid és földalkálikarbonát jelenlétében dimetilformamidban melegítjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint egy Ha általános képletű vegyületben először a A'-kettőskötést epoxidáljuk, és a kapott la,2a-epoxidot gázalakú halogénhidrogénnel A1 -2-halogén-szteroiddá alakítjuk. Az epoxidálás ismert módon megy végbe, előnyösen olyan módon, hogy lúgos közegben hidrogénperoxiddal reagáltatjuk a A'-telítetlen szteroidot. Kiindulhatunk lib általános képletű vegyületekből is, amelyek 1,2-helyzetben telítettek; e vegyületek mindkét hidrogénatomját a 2-es helyzetben klórral vagy brómmal helyettesítjük és ezt követően az 1,2-helyzetből halogénhidrogént hasítunk le. Az átalakítások ismert módszerekkel történnek. így például a kloroformban és/vagy ecetsavban oldott kiindulási sateroidot klór vagy bróm hatásának tehetjük ki, és a szokásos módon elkülönített 2,2-dihalogén-terméket ezt követően halogénhidrogén-lehasítás céljából bázissal, például kollidinnel forrási hőmérsékleten kezeljük. Attól függően, hogy a végtermékben mi az R szubsztituens jelentése, 17-es helyzetben az észter- vagy éter-csoportot hidrolizálhatjuk, vagy egy szabad 17-hidroxil-csoportot észterezhetünk vagy éterezhetünk. Az észterezési, éterezési és elszappanosítási reakciókat szintén ismert "módszerekkel végezhetjük. Az észterezésre példaként megemlítjük a savanhidriddel, ill. -halogeniddel savas vagy bázikus reagensek jelenlétében végzett reakciót, és a reagáltatást a kívánt savval trifluorecetsav-anhidrid jelenlétében. A 17-tetrahidrppiraniléter előállításához a 17-hidroxi-vegyületeket dihidropiránnal reagáltathatjuk sav, pl. p-toluolsziílfonsav vagy foszforoxidklorid jelenlétében. A 17-alkilétereket a megfelelő 17-hidroxil-vegyületekből alkilezőszerekkel, így diazoalkánnal állíthatjuk elő bórtrifluorid-éterát jelenlétében, vagy alkilhalogeniddel bázikus kondenzálószer, így például ezüstoxid jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított "új vegyületek kitűnő anabolikus hatékonysággal és egyidejűleg azzal tűnnek ki, hogy a kívánt anabolikus hatás és a nem-kívánt androgen hatás között rendkívül kedvező a megoszlás. Az alábbi táblázat a 2-klór-17/J-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-on példáján mutatja az új hatóanyagok kiváló tulajdonságait. A táblázatban megadott vizsgálati eredményeket kasztrált 10 15 hím patkányokon (Sprague-Dawley) .a: szokásos ievator-ani/ondóhólyag próbával kaptuk. Az adagolás szubkután (s.c.) történt, a dózis állatonként 1 mg volt. Az m. levator ani és az ondóhólyag szervek súlyai 100 g testsúlyra vonatkoznak. Táblázat Levator ani/ondóhólyag-próba kasztrált hím patkányokon szubkután adagolás után (dózis: 1 mg) 20 50 55 60 Az anyag megnevezése A szerv súlya (mg/100 g testsúly) Levator ahi Qndóhólyag 2-1^10^17^0610x1-18-metil-5a-androszt-l-én-3-on 48 II 2-Klór-17/?-acetoxi-5a-androszt-l-én-3-on 41 25 III 17/?-Acetoxi-5et-androszt-l-én-3-on 51 21 49 415 A táblázatból egyértelműen kitűnik, hogy az 20 I. jelölésű anyag azáltal tűnik ki a másik két ismerten erős anabolikus hatású anyaggal szemben, hogy magas anabolikus hatékonyság mellett csak nagyon csekély androgen mellékhatással rendelkezik. 35 A találmány szerinti új gyógyszerek minden olyan indikáció esetén alkalmazhatók, amikor a fehérje-felépítés előmozdítása kívánatos és szükséges. Indikációs területek többek között: re-40 konvalészcencia, leromlott általános állapot, fogyasztásos megbetegedések, kachektikus állapotok (tumorkachexia), sugár- és citosztatikumterápia, előrehaladott emlő- és genitalia-karcinoma esetén kiegészítő kezelésként, anémia ese-45 tén az eritropoézia előmozdítására, tartós kezelés kortikoidokkal, oszteoporózis, krónikus májas nyírokmegbetegedések, akut nyírokműködésleállás, fTipertireózis, izomsorvadás, diabetikus retincpátia, rosszul táplálkozó disztrófiás csecsemőknél, növekedészavaroknál. A hatóanyagokat a galenuszi gyógyszerészeiben ismert és szokásos hordozóanyagokkal kombinálva kell felhasználni anaboliás hatékonyságú, különösen parenterálisan, adott esetben azonban orálisan is adagolható gyógyszerek előállítására. A találmány szerinti hatóanyagok közül azok az észterek, amelyekben az észtermaradék magasabb zsírsavból vezethető le, elnyújtott- hatékonyságuk következtében különösen alkalmasak megfelelő depó-készítmények előállítására. . Példaként az alábbi készítmények előállítását 65 adjuk meg: 2
