159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

13 159057 14 eritro módosulat keveréke, azonban minden további művelet nélkül felhasználható a szintézis következő lépésénél. A keveréket szükség esetén szétválaszthatjuk az alkotó izomerekre: e célból az anyagot 20% vizet tartalmazó metanolban frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ebben az elegyben az eritro izomer kevésbé oldódik. A treo- és eritro izomer klórhidrátját a vegyületek infravörös vagy ultraibolya spektruma alapján alig lehet megkülönböztetni. Ha azonban az anyagokat rétegkromatcgráfiával vizsgáljuk, azt tapasztaljuk, hogy az eritro-forma mozgékonyabb. (Kieselgel GF 254 adszorbens, rétegvastagság 0,3 mm, futtatószer: 60% etilacetát, 20% etanol, 20%) víz.) A tiszta klórhidrát-sztereoizomérekből (vagy a sztereoizomérek keverékéből) felszabadíthatjuk a bázist, (vagy a bázisok keverékét), ha az anyagot minimális mennyiségű vizes nátriumkarbonát-oldatban oldjuk. A bázist a vizes oldatból etilacetáttal extrahálhatjuk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. H) lépés: 2-(a-karboxi-a-tritilamino)-metil-5--aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav y-laktámja. (IX. általános képletű vegyület, R:i=H-) 1. 2-(a-karboxi-a-aminometü)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav y-laktámja. (IX. általános képletű vegyület, R)=H-) 12,88 g 2-(a-tercier butoxi-karbonil-aminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktám-klórhidrátot (a treo- és eritro izomérek keveréke) sósavgázzal telített 320 ml nitrometánba adagoljuk be. A nitrometánt jégmetanol eleggyel hűtjük. A képződött szuszpenzióba 15 percen keresztül .sósavgázt vezetünk, majd a fölös sósavgázt vákuumban való megszívat ássál eltávolítjuk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti anyagot az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 2. 2-(a-karboxi-a-tritilamino-metil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4jkarbonsav y-laktámja. (IX. általános képletű vegyület, Ri=H-) A fentiekben kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférába helyezzük, jeges fürdőn lehűtjük, majd az elegybe 80 ml diklórmetánban lévő 28 m trietilamint és 24 g tritilkloridot adagolunk. Az elegyet egy éjszakán át — továbbra is nitrogénatmoszférát tartva fent — állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 200 ml metanol és 200 ml diklórmetán elegyében oldjuk, majd az oldathoz 16 ml ecetsavat adunk. Ezután az elegyet térfogatának felére sűrítjük, fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a kivált anyagot leszívatjuk és megszárítjuk. Ilyen módon 7,161 g gyakorlatilag tiszta treo módosulatú tritilezett terméket kapunk. (Termelés: 38%) Legjobb tudomásunk szerint az anyagot az ed-5 digiekben nem írták le az irodalomban. 3. Az eritro módosulat elkülönítése A fentiekben kapott anyalúgot csontszénnel kezeljük, szűrjük, és vízfürdőben vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott , olajat 200 ml éterben oldjuk, cseppenként 20 ml vizet adunk hozzá, majd szobahőfokon nitrogénatmoszférában 4 órán keresztül kevertetjük. A kivált anyagot leszívatjuk, éterrel, majd vízzel mossuk; ilyen módon 8,368 g kevés treo izomert tartalmazó eritro módosulatú tritilezett terméket kapunk. - - -. " ' • • . Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet nem írták le az irodalomban. . 4.' Az eritro- forma izomerizálása treo módosulattá 8,368 g eritro-módosulatú tritilezett származékot 170 ml metanolban oldunk, majd az oldatot 10 C*-ra hűtjük le. 11,8 ml 3,4 N vizes litiumhidroxid oldatot adunk hozzá, s az elegyet 3 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután addig adunk az elegyhez ecetsavat, míg pH-ja enyhén savas nem lesz. (kb. 2,5 ml), végül 10 percig 60 C°-os fürdőn melegítjük. A kivált anyagot leszívatjuk, metanollal mossuk; ilyen módon 4,728 g treoformájú tritilezett származékot kapunk. 5. A treo izömér tisztítása A különböző kis mennyiségű treo módosulatú termékeket egyesítjük, s így 12,77 g anyagot kapunk. Ehhez a mennyiséghez 10 ml metanolt adunk, s a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 12,13 g terméket kapunk, melyet minden további kezelés nélkül felhasználhatunk a következő szintézis-lépésnél. (95%-os termelés) A színtelen kristályokból álló anyag bomlás közben 240 C° körül olvad. Az eritro izomer olvadáspontja ugyanakkor 220 C° körül van. (bomlással) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az anyalugot csontszénnel kezeljük, szűrjük, s a szűredéket metanollal mossuk, a, metanolod részt egyesítjük a szűr lettel és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml éterben oldjuk, majd az oldathoz 1 ml ecetsavat és 1 ml vizet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk majd a kivált anyagot leszívatjuk. Ekkor 1,673 g eritro-formájú tritilezett terméket kapunk. Ha ezt az anyagot a fentiek szerint izomerizáljuk, akkor 0,887 g treo módosulatú anyagot kapunk. 7