159011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
7 159011 kloridhoz 15 g tejcukrot és 20 g keményítőt kövérünk, a keveréket 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával magnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésiítjük. A szemcsézett anyagot megszárítjuk, szitáljuk, gondosan hozzákeverünk 3,5 g talkuimot és 0,5 g magnéziumsztearátot. Az így kapott keverékből 1O0O drazsémagot sajtolunk. Ezeket a drazsémagokat azután egy 26,33 g kristályos szacharóz, 17,5 g talkum, 1 g sellak, 3,76 g araibmézga, 1 g nagydiszperzitású kovasav és 0,090 g színezék felhasználásává 1 készített tömény sziruppal .bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 115 mg, hatóanyagtartalma 10 mg. d) 250 g 2-i(p^etoxibeinzil)-5-któr-2,3-dihidro-3- [2-j (l-'pirrolidinil) -etil] -i3-ibenzoífuranol-hidroklorid, 1715,90 g tejcukor és alkoholban oldott 10 g sztearinsav felhasználásával szemcsézett készítményt állítunk elő, ezt megszárítjuk, majd 56,00 g nagydiszpeirzitású szilíciumdioxidot, 165 g talkumiot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,5 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá, majd a keverékből 1OO010 db drazsémagot sajtolunk. Ezeket a drazsémagokat egy 50:2,28 g kristályos szacharóz, 6 g sellak, 10 g arabmézga, 0,2i2 g színezék és 1,5 g titándioxid felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 120 mg, hatóanyagtartalma 25 mg. e) 1000 db, egyenkint 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g 2->(p-tetoxiiibenzil)-5-kló:r-i2,í3-dihidno-3-!|:2-((diet,ilamino)-etil]-3-benzof!UranolMhidrakloridhoz 248 mg tejícukrot keverünk, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III szitán) átnyonwa szemesésítjük. A szemcsézett készítményhez szárítás után 10 g szárított kukorioakemónyítőt és 15 g talkuniot keverünk és ezt a terméket egyenletesen elosztva 1000 db „1" nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. f) Végbélkúpmassza előállítása céljából 5 g 2^(p^toxibenzil)J5nklic^-l2! ,^dmidro-43J|Í2H(dietilamiino)-etil]-;34DenzofuranolHhidrokloridot bekeverünk 163,5 g Adeps solidus zsírba és ebből a keverékből 100 db, egyenkint 50 mg hatóanyagtartaimiú végbélkúpot öntünk. Hatóanyagként a fenti vegyület helyett ugyanilyen menynyiségű 2H(p-^etoxibenzil) J5-fclórJ 2:,3^dihidro-3--iP^íl-pirrolidinii^-HetillJSHbenzofuranol-hidii'oklorid is alkalrnazihaitó. g) 1 g 2-<^pHetoxibenzil)-45^klór-2,í3-dihidro-3--•ti2-! (idietilamino)-!etól]M3~benzoifurainol-hidrokloridot és 0,ilO g aszkoribinsavat desztállált víziben oldunk és az oldatot 100 ml térfogatra britjük. Az így kapott oldatot pl. 1 ml-es ampullákba töltjük és a megtöltött ampullákat a szokásos módon hővel sterilizáljuk. így egyenkint 10 mg hatóanyagtaírtalmú ampullázott készítményt kapunk. h) 1 g 2-1 (p-etoxibenzil)-54slór-2, 1 3-dihidro-3--[SHÍl-pirrolidini^-etilj-iS-benzofiuranol-ihidrokloridot és 4,4 g glicerint desztillált vízben oldunk, az oldatot 200 ml térfogatra állítjuk be 5 és 2 ml-jenkint 100 ampullába töltjük; így egyenkint 10 mg hatóanyagtartalmú ampullázott. késziítményt kapunk. Az (I) általános képleitű új benzofurán-szár-10 mazékok előállítási miódját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: a) 45 g (0,2i67 mól) 5-klór-,3!(:2H)-Jbenzo:fiuran-20 ont — vö. K. Fries, A. Hasselbaeh és L. Schröter, Justus Liöbigs Ann. Chem, 405, 346 (1914) — 35 ml forró abszolút etanolban oldunk, az oldathoz 40,6 g (0,290 mól) pjetoxi-benzaldehidet és 2 ml tömény sósavat adunk, majd az 25 elegyet keverés közben fél óra hosszat forrajuk visszatfolyató hűtő alatt. A sav hozzáadására az oldat mélyvörös színt ölt és exoterm reakció megy végbe; rövid idő múlva megkezdődik a benzilidénvegyület kiválása. A re-30 afcciáelegyet lehűlés után körülbelül 15 óra hosszat 0° hőmérsékleten hagyjuk állni, majd a levált reakcióterméket leszivatással szűrjük és kevés etanollal mossuk. Ily módon 65,9 g 2-(p-Jetoxi^benzilidén)-5-^kIór^3(2H)-benzofuran-35 ont (az elméleti hozam 82,%-a) kapunk sárga tűkristályok alakjában. Etanolból történő átkristályosítás után ez a termék 174—175°-on olvad. b) 4:2,0 g (0,14 mól) 2H(p-etoxibenzilidén)-40 -5-kló;r-3í(2H)Mbenzoifuranont 800 ml dioxániban, 7 g előzetesen hidrogénezett 5%-os palládiumos báriumkarbonát-katalizátor hozzáadásával szobaihőmérsékleten, közönséges nyomáson hidrogénezünk. Körülbelül 212 óra múlva a hidro-45 génfelvéitel eléri az elméleti mennyiség körülbelül 100%-át és a további hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátort ekkor kiszűrjük és a szűrletet vákuumlban bepároljuk. A maradékot éteriből kristályosítva 27 g 2-t(p-etoxiibenzil)§0 -5-klőr-3i(i2H)-ibeinzofuranoinit (az elméleti hozam 64%-a) kapunk, 77—78°-on olvadó sárgás kristályok alakjában. c) 26,0 g (0i,O8í6 mól) 2^(p-etoxibenzil)-5-klór-55 -3i(2H)-lbenzofuranont és 67,0 g (0,4 mól) brómecetsav-etilésztert együtt feloldunk 430 ml abszolút benzolban és az oldatot lassan hozzácsepegtstjük 31,5 g cinkgyapöt, 0,1 g higany(II)-klorid és 150 ml forrásban levő benzol éléngg ken kevert elegyéhez. 3 óra alatt a cink csaknem teljesen oldódik. A reafaeióelegyet még 3 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatti forralás köztben. Ezután 0° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, 300 ;ml 2 n kénsavoldatot 65 adunk hozzá és fél óra hosszat keverjük. A 4
