159011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására

3 159011 4 adagoknak a megfelelő azonos hatású papaverm-adagokkal való összehasonlítás alapján. Az (I) általános képletű benzofurán-származékokban és az ezek előállítására felhasználásra kerülő, alább közelebbről ismertetendő kiindulóanyagokhan Rt helyén pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy szelk.butil-csoport állhat, R2 és R3 rövidszénláncú alkilcsoporSként metil-, etil- vagy n-propilcsoport, R2 emellett izopropilcsoport is lehet. Az (I) általános képletű új benzofurán-származékok és savakkal képezett addíciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületnek — ahol Rt jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — a primer hidroxilcsoporton képezett reakcióképes észterét egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése megegyezik an (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű benzofurán-származókot valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereiként pl. szulfonsavészterek, mint a p-toluolszulfonsavészter vagy a metánszulfonsavészter, továbbá halogénhidrogénsavészterek, pl. jodid, bromid vagy klorid alkalmazhatók. Reakcióközegként és egyúttal savlekötőszerként a (III) általános képletű reagáltatandó bázis feleslege alkalmazható; a reakciót előnyösen 60—120 C° hőmérsékletén, vagyis a bázis forrpont ján vagy adott esetben ennél alacsonyabb vagy esetleg magasabb hőmérsékleten — az utóbbi esetben zárt edényben — folytathatjuk le. Diímetilformamid "reakcióközegként és a bázis feleslegének savlekötőszerként való alkalmazása esetén a reakciót szobahőmérsékleten vagy mérsékeltén felemelt hőmérsékleten is lefolytathatjuk. Alkalmazható továbbá reakcióközegként pl. etanol, butanon vagy dioxán is, előnyösen e folyadékok forrpontjának megfelelő hőmérsékleten; savlekötőszerként ilyen esetekben a (III) általános képletű bázis feleslege vagy pl. valamely szerves tercier bázis vagy szervetlen savlekötő anyag, pl. valamely karbonát, mint káliumkarbonát alkalmazható. A (II) általános képletű benzofurán-származékok szintén új anyagok. Előállításuk pl. 5-klór-3(2H)-benzofuranonból kiindulva történhet. Ezt ajvegyületet először egy rövidszénlánoú p-alkoxi-lhenzaldéhiddel kondenzáljuk, majd a kapott 2-(p-alkoxi-benzilidén)-szárm;azéikot hidrogénezéssel a megfelelő (IV) általános képletű 2-(p-alkoxibenzil)-3(2H)^benzofuranonná — ahol Rí jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — alakítjuk. A (IV) általános képletű vegyületekből 2-^brómecetsa,v-(rövidiszéniláncú)-al'kilészterekkel és cinkkel benzolban történő reagáltatás útján az (V) általános képletű, 2-(p-alkoxi-benzil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5-Mór-3-benzo^ furánecetsav-(rövidszénláncú)-alkilésztereket — ahol 6 R/; rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, Rí jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — 10 kapjuk. Az (V) általános képletű észtereket azután komplex hidridekkel, pl. lítiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal, éter-jellegű oldószerekig ben redukáljuk és így j.utunk a (II) általános képletű 2-(p-alkoxibenzil)-5-klór-2,3-dihidro-3-. -benzofuránetanolokhoz. Ezeket azután pl. alacsony hőmérsékleten, szulfonsavkloridokkal, mint p-toluolszulfonilkloriddal vagy metánszul-20 fonilkloriddal piridin jelenlétében reagáltatva alakítihatjiuk át a megfelelő szulífonsaivészterakké. Ezekből fémhalogenidakkel, pl. nátriumvagy káliumjodiddal acetoniban az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten, vagy 25 dimetiilfoirmaimidban szobahőmérsékleten vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten történő reagál tatás útján kapjuk a megfellelő halogénhidrogénsavésztereket, különösen a jodidokat. 30 A Reformatsky-reaikoió -útján kapott nyers termékekből jó termelési hányadokkal nyerhetjük ki kristályos alakban az (V) általános képletű észtereket, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a nyers reakcióterméket köz-35 vétlenül a megfelelő (II) általános képletű alkohollá redukáljuk és csak ezt tisztítjuk kristályosítás útján. A (II) általános képletű alkoholok reakcióképes észterei, pl. a p-toluolszuifonísavésztereík viszonylag alacsony olvadás-40 pontjuk ellenére is legtöbbnyire szintén jól kristályosíthatok. Az ily módon előállított kiindulóanyagokból kielégítő vagy igen jó termelési hányadokkal állíthatjuk elő az (I) általános képletű végtermékéket. E vegyületek sa-45 vakkal képezett addíciós sói, pl. hidrokloridjai különösen jó kristályosíthatóságukkal tűnnek ki. A találmány szerinti eljárással előállított (í) 5Q általános képletű benzofurán-származékök azután kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatók át szervetlen vagy szerves savakkal kép3Z3tit addíciós sóikká. így pl. az (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel, mint 55 acetonnal, dioxánnal, metanollal, etanollal vagy dietiléterrel készített oldatához a'sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk és a képződött sót közvetlenül vagy egy ínásik szerves folyadéknak, pl. aceton esetében gQ dietiléternek a hozzáadása után {vagy vízzel elegyedő oldószer, mint aceton vagy dioxán alkalmazása esetén víz hozzáadása után) elkülönítj ük. Az (I) általános képletű bázisok gyógyszeres ként kívánt esetben, különösen oldat alakjában 2