159009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenetilalkoholok és észterek előállítására

159009 9 10 vizes oldatával egyenletesen, megnedvesítjük és 3. Példa alkalmas méretű zsitán át (például Eh. Helv. V. III. jelű szita) granuláljuk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük és egyenletesen 100 db l-es 5 jelű kemény zselatinból készült kapszulába töltjük. d) 5,0 g p-(l-pirril)-fenetilalkoholból és 163,5 g adeps solidusból kúpmasszát készítünk és abból 100 db kúpot öntünk, ezek kúponként 50 mg 10 hatóanyagot tartalmaznak. e) 10,0 g hatóanyagot, pl. p-(l-pirril)-fenetilalkoholt feloldunk 5Ű0 ml 3metoxipropan,olbáai'. Az oldatot vízzel 1000,0 ml térfogatra hígítjuk 15 és sterilen 500 db 2 ml-es ampullába töltjük. A következő példák megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek előállítását, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátoz- 20 zák. A (hőmérsékleti adatok Celsius fakókban vannak megadva. 1. Példa 6,0 g p-amino-fenetilalkoholt [H. M. Woodburn és C. F. Stuiraz, J. Aim Chem. Soc. 72, 1361 (1950)], 5,8 ig 2,5-dimetoxitetrahidrofuránt és 70 ml jégecetet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószernek vízsugárszivattyúvákuumabn történő elpárologtatása után fekete olaj marad vissza. Ezt 160—180°-os légfürdőn 0,01 Torr nyomás alatt golyós csőiben desztilláljuk. így p-i(l-pirril)-tf enetilalkoholinak ésacetilszármazélkának elegyét kapjuk. Ezt az elegyét 30 ml 2 in raátriumhidroxiidíbain és 50 ml etanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forr aljuk. Az etanolt csökkentett nyomásom elpárologtatjuk, a maradékot 20 ml vízzel keverjük, a kapott kristályokat leszívaitjuk és tömény kénsav felett 100 Torr nyomáson szárítjuk. Ily módon p-i(l-pirríL)-.fenetilalkoiholt kapunk 98—100° olvadásponttal. Izopropanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 101—102°^ra emelkedik. 2. Példa 25 30 35 40 45 50 4,1 g, p-amino-fenatilalkoiholt és 4,0 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 70 mi acetomitrilíben forrásig melegítünk. Ezután hozzáadunk 0,30 g ptoluolszulfonsavat körülbelül 10 ml acetonitril ben oldva. A reakcióelegyiéit 4—5 órán keresztül visszafolyatás közben forraltjuk. Jéggel történő hűtés után a p-toluol-ezulfonsavat 0,5 ml 3 nátriumfaidroxid-oldaltal semlegesítjük és az acetonitrilt csökkentettt nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt sötét színű olajat 170—180%os fürdőin 0,01 Torr nyomás alatt golyós csőiben dese> tilláljuk. Ily módon p-^l-pirrilj-fenetilaiükoholt kapuink 96—99° olvadásponttal. Izopropanolból végzett átkristályosítás hatására az anyag olvadáspontja 101—102°-ra emelkedik. 65 Ä 55 60 13,9 |g 2-[3-Mór-4-((l-ipirril)-fen!il]-propionsavetilésztert 200 ml abszolút éterben oldva keverés köziben hozzácsepegitetüinfc 1,9 g lítiumaiumíniumlhMírid 200 ml alhszolút éterrel készült szuszpenziój álhoz, úgy (hogy a reakcióelegy visszafolyatás köziben forr. Az észter ihozzáadagolása után a reakeióelelgyet még 6 órán keresztül kéverés és viisiszafolyatás ködben forraljuk. Az ele^ Szabadalmi 17. bg. Pr. 10 p-m 8610/4 CS—LTS gyét ezután 20 ml vízzel és ezt követően annyi körülbelül 20%-os sósavyal ímegbonítrjuk, hogy az enyhén savasán reagáljon (pH 3—4). Az éteres fázist elkülönítjük és a vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteresi f ázisokaít káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt Színtelen olajat 130—140°-os fürdőn 0,005 Torr nyomás alatt golyós csőben desztóllálljuk és így /?-metil-3-klór-4-(l-pinril)-fenetilalfcoholt kapunk, »D21 =

1,589. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő a) 149,0 g pi(aoeita!miido)-<fenilecetsavat [S. Gabriel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)] szuszpendálunk 485 ml jégecet, 165 ml víz és 348 ml tömény sósav elegyében. Ezután 1 óra leforgása alatt erős keverés közben —5° ihőmérséklqteh hozzácsepegtetümlk 32,3 g mátrluimklorátot 65 ml víziben oldva. A reafccióeliegyet 0°-ra hagyjuk felmelegedni 'és. 15 percig keverjük.. Ezután hozzáadunk 15 ml tömény sósavat, az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás köziben forraljuk, majd 80°-os vízfürdőin 15 Torr nyomás alattt szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot a víz maradékának azeotrop eltávolítása céljából 250 ml etanollal. főurán eldörzsölljük, körülbelül 750 ml benzollal elegyítjük és még egyszer vákuumban bepároljuk. A száraz kristályos maradékot 1,5 liter abszolút etanolban oldott 60 ml tömény kénsavval 20 órán át visszafolyatás. közben forraljuk. Az etanolt ezután 30°-os fürdőn 15—20 Torr nyomás alatt ledesztdllálijuk. A foepáriási maradékot azonos mennyiségű jég és tömény nátriumhidroxid-oldat keverékével pH = 9—10 értékre mieglúgosítjuk 'és 1,5 liter1 metileniklorätdal exitorafoáljuk. A ímetilénkloridos oldatot 100 ml jeges vízzel mossuk, ma,gnéziumszulfát felejtt szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 cm hosszú Vigreux-fcolonmám frakcionáljuk, és a 110—11570,001 Torr-niál forró (4-amino^3-klór-fenil)-ecetsavas-etilészteirit (83 g) elkülönítjük." b) 55,5 g (4-aniino-3Hklár-fenil)-eoetsavas-etilésztert, 600 ml jégecetet és 34,3 g 2,5-dimetoxitetrahidrofuránt 40 percig visszafolyatás közben forralunk A lehűl/t reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a véigén 10 Torr nyomás alatt 70° füirdőihőmérséikleten. A visszamaradó fekete olajat golyós csőiben desztilláljuk, az anyag 120—130°-os légfürdqn 0,01 Torr nyomás alatt forr. A uapott [3-klór-4-,(l-pirril)-tfenil]-3