158995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emetin bromid emetin-kloriddá történő átalakitására
3 képzéssel majd híg savval történő kezeléssel (III.) vagy (IV.) kéjplejtű vegyületet alítanak elő, melynek metilezése útján ematirit és izoematint kapnak. Amennyiben kiindulási anyagiként az (I.) képlet ű észter optikailag aktív balraforgató (—) antipád ját alkalmazzák, a természetes emetinnel ímegegyező, optikailag alktív ametliin keletkezik. Racém (I) képletű észtertből racém emetinit kapnak, mely optikailag aktív íantipódofcra bontható. [A. BROSS, • M. BAUMANN és O. SCHNEIDER Helv, 42, 1515 (1959.)]. A szintetikus emetin az (V.) képletű karbonsavamid foszforoxikloridos kezelésekor képződő (VI.) képletű rtacém O^metilipsziöhotriin katalitikus hiidirogéinezésével is előállítható. A (VI.) képletű O-meitil-pszicbotrin hidirogénezéstekar a (VIII.) képletű racém. emetin és ft (VII.) képletű racém izoeimétin keveréke keletkezik. Utóbbiból a racém erneítiin nehezen oldható oxalátja, alakjában leválasztható, majd rezolválással a (-—)-e-metin savanyú sója kiválik. Kedvezőbb módszer szerint a szintézis kiindulási anyagaként felhasznált keton rezolválásával a (—)-emetiint állítják elő, ill. a racém O^metil-ipszicho'triint rezolváljiák. A (4-)->0-imetiliptezidhotriin katalitikus hidrogénaziésével (—) amettat és izoemetint kapnak. Az emetin a kémiailag igen közelálló szerkezetű izoemetintől a hidrogénbromidok eltérő oldhatósága alapján választható el, A (—)-emertin hádírogénbromidja kiválik, míg az izoemetinhidrobroniid oldatban marad és iaz izoemetin az anyalúg nátriumkarb on át os' kezelésével izolálható. Az emetin-dihidrobromid toxikus volta miatt a gyógyászatban nem alkajlimazható és ezért a megfelelő hidrokloriddá történő átalakítására van szükség. Isimeréjtes, hogy az emetáin-<lihid~ robromid két lépésben lalatkítható emétin-dihidrokloriddá, melynek során előbb lúgos kezeléssel az emieitin-Jbázist szabadítják fel, majd pontos titerű sósavval hidrokloriddá alakítják. Az előírt sósav-koncentrációtól való kis eltérés is nagyfokú izomerizáciát idézhet elő. Az eljárás hátránya, hogy a két lépés során lehetőség nyílik az izoemetitn képződésére, ami a termék biológiai aktivitását «agymérlbékban rontja. A bázis dihidrakloriddá történő átalakításához igen pontos ,titerű sósav alkalmazására vam szükség, ami az eljárás ipari körülmények között történő megvalósítását megnehezíti. A találmányunk szerinti eljárás segítségévél az emiejtindihidrobromidot egy lépésben alakíthatjuk a gyógyászati szempointiból megfelelő eimetindihidrokloriddá. Az erősein bázisos, klorid-formájú ioncserélő gyantán az alábbi reakció játszódik le. 2 R— (NR'3 )C1+Emetin. 2HBr 2(R—NR' 3 )Br+ +Emetin. 2HC1 4 Az, eljárásnál kiindulási anyagként előnyösen (—)emetin^dihidrobromidot (op 243—245 C°) alkalmazhatunk. Az (—) emetin-dihidrobramidot előnyösen vizes és/vagy alkainolos, különösen 5 étanolos szuszpenzió alakjában alkalmazhatjuk. Ioncserélő gyantáiként előnyösen kvaterner amin-csoportokat tartalmazó poli'sztirol-vázas műgyantákat alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult a Dowex kereskedelmi elneiO vezésű ioncserélő gyanta,. Az ioncserét önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárásunk együk foganatosítási módja Szerinlt pl. a hidrabromidoldatot az ionig Cserélő gyantával töltött oszlopon átvezetjük. Eljárhatunk oly imódon is, hogy sitatikus eljáprást alkalmazunk, melynek során a hidrobromid vizes oldatához, vagy szuszpenziójához adjuk a klorid-alakban levő gyantát. Az ily imódon fcép-20 ződő szuszpenzió szűrése után íkapotlt szűrlet a megfelelő Mdrokloridot tartalmazza. A fenti foganatosítási mód különösen (—J-eimetin-dihidro1-bromid (—)-enietinrdihidrokloriddá történő átalakításánál aíkalimtazlható előnyösen. 2S A találmányunk tárgyát képező eljárás 1 előnye, hogy a hídirobroimidot közvetlenül, egy lépésben, jó kitermeléssel, az izoimerizáció veszélyének nagyfokú kiküszöbölésével alakíthatjuk a megfelelő hidrokloriddá. „0 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példa S5 Dowex 1X1 keresikedelmi elnevezésű gyantát tízszeres mennyiségű vízzel mosunk és duzzadás céljaiból több órán árt állni hjagyunk. A víz leöntése után a gyantát 2 n sósavval 2 órán át fe&-4Q verjfük, majd desztillált vagy ionmanítesítétt vízzel semlegesre .mossuk. A mosási műveletet célszerűen pH papírttal ellenőrizzük. A gyantát ezután 6 órán át 1 n nátríumhidiroxidoldattal kezeljük oly módon, hogy 100 g gyantáihoz 2 liter 45 nátriutmlhidroxid-oldatot adunk. A gyantát ezután isimét semlegesre mossuk,. (majd 1 n nátriumkliorid-oldjattal Cl~ formába, alakítjuk. 100 g gyantához 2 liter nátriumfclorid-oldatot alkalmazunk- A nem kötődött nátriuimkloridot vízzel kimossuk; a náitriumlklorid jelenlétét esetenként ezüsteiiiiírát-ce ágenssel mutatjulk ki. 15 g emetin-dihidrobromidot 100 ml víziben szuszpemdálunk. A szuszpenzióit jól összerázzuk, majd az előző bekezdés szerint előkészített gyantát hozzáadjuk. A gyantás szuszpenziót tartalmazó edényt keverési köziben forró vízzel enyhén melegítjük (mintegy 40—50 C°-ra). A szuszpenzió mintegy 10 perc múlva 'kitiíszjtul, (ami az ioncsere lejátszódásária utal. A szuszpenzióft szűrjük és kis részletekben 250 ml vízzel oly módon mossuk, hogy a gyantia mindig nedves maradjon. A szűrletet (A) csiszolatos lombikba gyűjtjük. A gyantát tovább mossuk, míg Cl~= — reakciót imár nem kapunk. Ezt a szűrlatriészt B5 (B) félretesszük és a következő reákció-cikluisinál 2
