158994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-furil-naftiridin-karbonsav és származékai előállítására

158994 3 4 szoros súlyú trietilfoszfátital keverés mellett 210 C°-ig melegítjük, majd 30 percig a trietilfoszfátot vissizafolyató hűtő .alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet visszahűtve, a kivált 5 kristályokat izoláljuk, vízizel és alkohollal igen alaposan1

kimossuk, szárítjuk. A nyersterméket szükség szép int átfcristályosíthatjuk pl. dimetilf onmamidból, vagy dimetilsfzulfoxidból. A találmányunk szerint előállított II és III képletű vegyületek újak. Kemoterápiás alkalmazásra különösein célszerűnek bizonyult a IV. képleitű vegyületek előállításai. E vegyületek előállításához a II. képletű vegyületet előnyösen savas közegben etáüezésnefc vetjük alá. Megjegyzendő, hogy az I. képletű vegyületeik előállítása a rokon vegyületekre szabadalmazott módon (612 258 sz. belga szabadalom) nem vezet eredményre. 5-nitro-2-furfurollal és 4-hidroxi-7-metil-l,8-naftÍ!ridin-3-kanbonsav-ettilészter:rel végezve az ismert kondenzációt ugyanis^ a 7-^(5--ni}tir o-2-f urilj-Jvinil] -4-hidr oxi-1,8--naftiridta-3-karboinsav-etilé'SZjter keletkezik, azonban e vegyület hidrolízise a megfelelő karbonsavvá megoldhatatlan, mivel még enyhén lúgos 'közegben is a 7-es helyzetű oldallánc károsodik, míg sajvas hidrolízis oldhatósági problémák miatt nem vezet eredményre. (Ismeretes, hogy lúgos hidrolízissel a 4-1

hid!roxi-7-metil-l,8-inaftiridin-3Hkarbonsavas-etilészter könnyen, csaknem kvantitatív 'kitermeléssel adja a megfelelő karbonsavat). Megállapítottuk aat is, hogy a 7--me!

til-4-hid!r:Oxi-l,8-naíftiridm-3ikaírbonsav az ismert eljárás szerint 5-n,itro-2-furfurollal nem kondenzál, aminek c&a feltételezésünk szerint a vegyület infraspaktrumával detektálható hidrogén-hid költéssel létrejövő ikelát képzés a 4-oxo, és 3-ikairibonsav csoportok közöítt. Eljárásunk szerint katalitikus mennyiségű nátriumaaetáltot téve a reakcióelegybe, a reakció 65—75%-os kitermeléssel megy végbe és 7-[/?--(5-nitro-2-f uril)-vinil] -4-on-l ,8-tnaf itiridin-34ca|rbonsav keletkezik. Itt jegyezzük meg, hogy a (II.) lképletű vegyülettípusft általában az irodalom 4-ihidroxi-vegyületkémit ílrja le (vagyis enol fo<r;mábain)i A II. és III. képletű vegyületek UV. spektrumát savas, semleges, illetve lúgos közegben megvizsgálva azit tapasztaltuk, hogy csak lúgos tartományban enolizálnaík, semleges és savas közegben a tautomer keto forma egzisztál. A reakcióban a nitirafurifurolt előnyösein mólfelteslegben használjuk (1,2) és eeetisav-ecctsavanhidrid oldószer elegyben dolgozunk. A nitrofurfurol helyett hasaná'lhatunk 5-nitr,o-2-furfuriJidén-diacetátot is, azonban tapasztalatunk szerint előnyös ha alz körülbelül, 10% szabad aldehidet tartalmaz. A reakció (hőfoka az ecetsavafnihidrid forirpontja 145—150 C°. A reakcióidő 8—12 óra, melynek harmadik órája uitáin kezdődik meg a termék kiválása a realkcióelegyből. A reakcióidő végén az elegyet előnyösen visszahűtjük. A terméket ezután leszivatjuk, vízzel és alkohollal alaposan mosunk, szárítjuk. A száraz anyagot szerves oldószerből, pl. dimétilformamidból áitkristályosíthaitjulk, majd a derített szűrletdt vízzel kicsapjuk. Az alkilezést előnyösen a követezőképpen végezhetjük el: A II. képletű vegyületet három-10 Hasonlóképpen állíthatjuk elő a további alkusz ármazék okát is. A II. és III. képletű vegyület gyakorlati felhasználása ember és állatgyógyászatiban történ-15 het. Ember-gyógyászatiban bakteriális fertőzések kezelésére, elsősorban a gyomorbélhuzam, valamint a vese és húgyutak különböző fertőzései és megbetegedései esetén, áűatigyógyástzatfoan ga&zjírojnitesztinális fertőzések megelőzésében és 20 kezelésében. Adagolása orálisan 1 g/nap átlagosan. A vegyületcsoport hatásossága különösen 25 meglepő, mert irodalmi utalásokban nitrofuránszártnazékok és nalidixsav közötti antagonizmusról számolnak be [Klin. Wochschr. 44 (3) 155(1966)] 30 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 1. Példa: 10 g (0,05, mól) 7nmiet1

il-l,8-inaftiridin-4-on-3--karbonsavalt (Op. 264—265 C°) 14,3 g (0,1 mól) 5-tnitiro-2-furfurolt, 40 ml jégecetet és 40 iml ecetsavanlhidridet összemérünk. Ezután hozzáadunk 0,5 g (0,006 mól) frissen kiizzított nátriumacetátot, nedvesség kizárása mellett (kalciumklccidos-cső)„ az elegyet forrásba hozzuk és 10 órán keresztül forraljuk hűtő alatit. Ezután lehűtjük, majd a kivált kristályokat leszivatjuk. A terméket vízzel és1

metanollal alaposan kimossuk, szárítjuk. Ezután 65 ml dimatilf ormamidban melegen oldjuk (100—120 C°) 0,3 g caríbo- C extrával szenezzük, szűrjük, majd a szűrüetihez 50 ml vizet adurik és a kristályokat +5°-on leszivatjuk. 11,5 g 7-[^-(5-4nitro-2-furil-)-1

vinil]-l,8-nafxiridin-4-on-3-kar,

bonsavat kapunk. Op: 300 C°. Kitermelés: 72%. 16,3 g 7-[/

5-(5-.nitro-2-furil)-vinil]-l,8-öaftiridin-4-on-3-karbonisave.it és 27,3 g triatilfoszfátot bemérünk egy kever ős, visszafolyató hűtővel ellátott készülékbe, majd felmelegítjük 210 C°-ra és 30 percig forraljuk. Ezután az elegyet 100 C°ra visszalhűtjük, 60 ml vízibe öntjük és a kivált kristályokat szobahőmérsékleten leszivatjuk, vízzel, ímetíamollal alaposain kimosisuk, szárítjuk. A termék 15,5 g l-<etil-7[^-(5^nitro-2-furil-)vinil-]-*l,8-naftiridin-4-on-3-kanbonsav. Op. maj gasabb minit 300 C°. Kitermelés: 87,5%. 20 40 15 50 55 60 2