158980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás difuncionális szulfonsavészterek előállítására

158980 8 II. Szilárd Ehrlich-tumorral végzett kísérletek . NLMSBÍI egerek (Spiegel/Hannover) jobb hátsó lábába intramuszfculárisan Ebrlich-tumorszuszpenziót fecskendezünk. A vizsgálandó ve- 5 gyületeket első alkalommal a megfertőzés után 1 nappal adtuk be intnaiperátoneális injekció formájálban. A kezelést 4 egymást követő napon át végezzük. A megfertőzés után 7 nappiai az egeneket megöljük. A kezelt álla- 10 tok (csoportonként 5 állat) tumorsúlyát, a megfertőzött jobb comb súlyának és a megfertőzetlen bal oomlb súlyának különbségétől számítottuk ki. Hasonló módon számítottuk ki a csak 0,i8S%-o3 vizes NaCl-oldattai, 96%-HOS alkohol- 15 lal és emulgieálószierrel kezelt kontrollállatok tumorának súlyát. A tumocsúlyakíból T/C indexeket képeztünk. A kísérlet eredményeit a II. táblázatiban fog- 20 Mtjulk össze. A táblázatiban a még elviselhető dózisoklat és a megfelelő T/C indexeket adtuk meg. Nagyabb dózisok esetén a T/C indexek kedvezőbbek, ekkor azonban az állatok egy része elpusztul. 25 II. táblázat A II. táblázatiban az egyes készítmények különböző dózisaival elért maximális túlélési időt adjuk meg. Az ismert K összehasonlító vegyület az L 1210 leukémiával szemben hatástalan. A Rausdher4eukómiia vizsgálatakor tapasztalt eredményekkel ellentétben a jelen esetben a legnagyobb túlélési időt a 9. sz. vegyület biztosítja. Túlélési kísérletek Rausöher-leukémia esetén: A klinikai felhasználásra tekintettel az 1. és 14. sz. vizsgálandó vegyületeiket, valamint a K összehasonlító, vegyületet orálisan adtuk be az állatoknak. I. Az LD

50 érték meghatározása Egerelken és patkányokon egyszeri orális adagolás esetén a következő LD50 értékekeit határoztuk meg: Állat 1. sz. vegyület 14. sz. vegyület K, összehasonlító vegj 30 Egér -fcb. 160 mg/kg 210 mg/kg 60 mg/kg Ehrlich-tumorral és L li2!10 leukémia-sejtekkel Patkány kb. 115 rng/kg 240 mg/kg 80 mg/lkg végzett vizsgálatok eredményei VegyüElhrlioh-tuimor L 11210 Maximális let Dózis i.p. T/C t úlélésnövekedés, száma mg/kg i% 1 4x03 0,2 100^120 5 4 x 16 0,6 100—1120 6 4x1150 1140-4170 9 4x125 140-470 9 4 x 150 0,2 140—170 10 4x150 0,2 1120—1140 K 4x30 0,3 100—120 III. Leukémia 1210 sejtekkel végzett kísérletek B6D2E1 egeneket (Friis/Danemark) 2xlű6

iL 1210 egér-leukémia sejttel oltunk toe intriaperitoneálisan, majd a megfertőzés után 1 nappal az egereket 4 egymást követő napon át intrapeiritoneális injekcióban a vizsgállandó vegyületekkel kezeljük. A vegyületek leukémiaeltewes hatását a kezelt és kontroll-áHatak átlagos túlélési idejének összehasonlításával határozzuk meg. Ha a konitroll-álatok átlagos túlélési idejét 100%-mak tekintjük, a kezelt állatoknál a 100% alatti értékek a túlélési idő csökkenését jelentik (ami a vegyületek töxiciitásánlak tulajdonítható), míg a 100% fölötti értékek á túlélési idő megnöveikiedését jelzik. 35 40 45 50 55 60 65 II. Túlélési kísérletek: BALB/c egereket (Friis/Dänemaiik) Rauschervinussal fertőzzük meg. A megfertőzés uitán 10—12 nappal az állatoknak egyetlen orális dózisban adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. Az eredményeket az átlagos túlélési idő meghatározásával értékeljük ki (lásd: L 1210 leukémia). A kísértetekben 20 állatból álló állatcsoportokat használunk fel. Az eredményeikét a III. táblázatban tüntetjük fel. Az ismert K összehasonlító vegyület csak 3x10—.3x30 mg/kg-os dózislhatárban ad kielégítő eredményeket. Ebben az esetben a maximális átlagos túlélési idő 200P/0. Az 1. sz. vegyület esetéiben a 3x10 mg/kgos dózis a K. vegyületével azonos hatást biztosít. Az 1. sz. vegyületből azonban még 3x40 mg/kg-os dózisok is beadhatók, míg a K. vegyület esetéiben ez a dózishatár már toxikusnak bizonyült. A maximális átlagos túlélési idő 200%. A találmány szerint élőállított 1. sz. vegyület tehát a K. vegyületnél szélesebb dózistartományban használható fel. A 14. sz. vegyület terápiásán felhasználható dózistartománya az 1. sz. vegyületénél is kedvezőbb. Ez a vegyület 3x10 mg/lkg^os dózisban a K. vegyületével azonos hatást fejt ki, míg 3 x 20 — 3 x 50 mg/kg-os dózishíatárdk között az átlagos túlélési idő 200;%-« növekszik. Ezzel szemben a K. vegyület 3 x 30 mg/kg-ot meghaladó dózisai toxikusok. 4