158980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás difuncionális szulfonsavészterek előállítására

' 3 158980 4 A kiindulási anyagként felihasznált dóijódivegyületek ugyancsak isimenbek, vagy ismert el- , járásokkal állíthatók elő. Diijodnvegyuletkent pl. az alábbi anyagokat alkalmazhatjuk: J—CH2—J, J^(CH2

)

2

—J,

J~QOH2

)i—

J, J—(OH2

)

4

—

J, J— 5 —(Ce2)

5

—J, J—(CH

2

)

6

—J, J—(CH

2

)

7

—J, J— —<CH2

)

8

—J, J-J(OH

2

)

9

—

J, J^(OH2)io—

J, J— _.(CH2)

U

—J, J—(CHj)i2—J, CH

3

—OHJ—(CH

2

)

2

CHJ-^CH3

. A b) eljárásiban felhasználtszuQfonsaivanShid- 10 ridek ugyancsiäk ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók élő a (II) általános képletű szulifonátok és a megfelelő (IV) általános képfetű szuMokloridok — ahol X, Y és Z jetentése a fent megadott — reakciójával. Szül- 15 fjonisajvanlhidridként pl. a következő vegyületeket használhatjuk fel: CH2C1—S0

2

—O—S0

2

— —CH.C1 (fp.: 102 C°/0,5 Hgmm, n24

D

=

1,4860) CH2

Br—S0

2

—O—S0

2

—CH

2

Br (fp.: 142—144 C°) 0,25 Hgmm, n23

D

= 1,5287). Az a) és b) eljárással előállítható új vegyületeik a (VI) általános képletnek felelnek meg — ahol A, X, Y és Z jelentése a fent megadott. Az új észter-származékok általában kristályos vegyületek, vagy nem desztillálható olajos termékek. A vegyületeket szokásos eljárásokkal különíthetjük el a reakcióelegytől. íUttaláiban azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületeket napi kib. 10— kb. 30 mg^^g-os dózisban beadva jó citosztatikus hatás ''iwHiStő el. Egyes esetekben azonban, a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalmazás módjaiéi, az állat fajától, az állat egyéni érzékenységitől, az alkalmazott gyógyszerformától, a beadagolás idejétől ill. az egyes dózisok beadásának ütéséétől függően, a fent megadott határértékéktől él is térhetünk, így pl. a megadott maxMilis értéket is túlléphetjük. A hatóanyagokat önmagukban, vagy gyógyászaülag alkalmsaiható hordozóanyagokkal együtt 40 adhatjuk be. A hatóanyagokat különböző köíSÖtnifoös taftéteaSanyagokkal együtt pl. tablettákká '-llapCTalÉltó vagy drazsékká alakíthatjuk. Üi^tezófeént szilárd hígító- vagy töltőanyagokat,*' vagy nem toxikus szerves óldószerteket 45 használhatunk fel. Az orális beadásra szánt tabletták és hasonló készítmények anyagához természetesen édesítőszereket, vagy hasonló (adalékanyagokat is adhatunk. A készítmények hatóíanyagtartaimla általában 0,i5—$0 súly%, azaz 50 olyan érték, amely a fent közölt dózishatároknak m/egfeleL Az orális alkalmazásra szánt tabletták adalékanyagokat, pl. nátriumcitrátot, kaiciüimfcar'bonáítot és dikaloiúrnfoszfátot, töltőanyagoklat, pl. keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vagy hasonló anyagokat, kötőanyagokat, pl. polivinilpirrolMont, zselatint és hasonló anyagokat, továbbá sikosítóianyagofcat, pl. magnéziumsztearátot, nátmumlíaurilszuifátot és talkumot is tartalmazhattalak. Az új vegyületek biológiai hatását az alábbi kísérletekkel igazoljuk. I. Rauscher-ileukémia NMRI törzsibe tartozó állatokat (Ivanovas/ /Kisslegg) Rauseher-Hvirussal fertőzünk meg. A megfertőzés uitán 1.1 nappal. 10 állatot megölünk, és a leukémiás fertőzés előrehaladását a leukémiás lépnövekedés mérésével meghatá-20 rozzuk. A megfertőzés után 11 nappal 10—10 állatból álló csoportokat 3 egymást követő nia*pon a vizsgálandó vegyületekkel kezelünk, A kezeletlen konltroll-esoport 2,0 állatból álL A megfertőzés után 18 nappal az állatokat le-25 mérjük és megöljük, és a vizsgált állatok átlagos lépsulyából kiszámítjuk a T/C indexeket. A T/C hatásindex jelentése: 30 Vizsgálandó vegyülettel kezelt egerdk átlagos lépsúlya. Kezeletlen kontrollállatok átlagos lépsúlya. A T/C =1,0 hatásindex tehát azt jelenti, hogy a vizsgált vegyület nem fejt ki tumor-35 gátló hatást, míg a T/C = 0,1 hatásindex azt fejezi ki, hogy a kezelt állatoik lépsúlynövekedesét a vizsgált vegyület a kontroli-csoporthoz viszonyítva 1/ilO-ére csökkentette. A vizsgált vegyületek vízben nem oldódnak. A vegyületeket szuhkután adtuk be. 5 rész 96%-os alkohollal, 5 rész nem-ionos emulgeálószerrel (polioxietiilezett ricinusolaj) és 00 rész 0,85%-os vizes NáCl-oldáttal készített szuszpenzió formaijában. A találmány szerint elöallíitbató vegyületekkel kezelt állatok testsúlyváltozását és a megfelelő T/C értékeket az I. táblázatban foglaltuk öjsze. Összehasonlító vegyületként a 700677 sz. brit szabadalom 3. példájában leírt vegyületet használtuk fel — ezt a vegyületet a tovább lakiban „K"-val jelöljük. I. táblázat Rauscher-leukémia vizsgálat eredményei Vegyület száma Képlet Dózis s.c. mg/kg Pusztulás elpusztult/ /élő Hatás T/C Allatsúly g T/C 1 Cl—CH2

—S0

2

—O—(CH

2

)

4

—O—9O

2

-H0H2--Cl 3 x 50 3x25 3x20 3 x 10 5/5 3/7 0/10 0,1 ©;l m 20,i6/2ß,2 20,l/26,i2 22,i6/25,/6 23,4/24,11 : 2