158961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilguanidinok előállítására

158961 3 4 ható csoportokat, elsősorban azonban kevés szénatamos alkoxi vagy alíkilmerkaptocsoportot, például metoxi- vagy mettltiocsoportot vagy adott esetben szűbsztátuálással aktivált aralkiltiocsopörtot, pl. p-nitrdbenzütioesoportot jelent. 5 A III általános képletű vegyületeket ammóniával előnyösen a következőképpen reagáltatjuk : A III általános képletű vegyületeket az adott reakciókörülmények között iners szerves oldó- 10 szerben, például izopropanolban oldjuk, és az így kapott oldathoz koncentrált vizes ammónia oldatot adunk. A kapott reakciiókeveréket azután a reakció teljessé válásáig 6—24 óra hoszszat 20—«0 C°-on keverjük. 15 Ezután a találmány értelmében kapott I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, például extrahálással, kicsapással, sóképzéssel stib. elkülönítjük, majd önmagában ismert módon, például átkiristályosítással tisz- 20 títjuk. Ha az a) eljárás szeriint a II általános képletű vegyületek halogenidjait reagáltatjuk guanidinnal, és nem adunk hozzá savlekötőszert, illetve nem alkalmazunk guianiidinfelesleget, akkor az 25 I általános képletű vegyületek sóit kapjuk, amelyekből az I általános képletű bázisok önmagábainismert módon, pl. hígított vizes alkálifémhidröxdd oldatokkal kezelve felszabadíthatók, majd adott esetiben extrahálással stb. el- g() különíthetők. Az így kapott I általános képletű vegyületek ezután adott esetben átalakíthatók savaddieiós sóikká. Az a) szakaszban kiindulási vegyületekként használt II általános képletű vegyületek ismer- g tek; a II általános képletű vegyületeknek a találmány értelmében használt funkcionális savszármazékai vagy szintén ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatók. A b) szakaszban kiindulási anyagokként hasz- .. nlált III általános képletű vegyületek újak, és a következőkben leírt előállításuk ugyancsak tárgya a találmánynak. Azokhoz a III általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében R2 kevés szénatomos alkilcsoportot, kevés szénatamos alkoxicsoportot, illetve adott esetben szubsztituált arálkiltiocsoportot jelent, úgy juthatunk, hogy a II általános képletű vegyületek halogenidjait, elsősorban kloridjait vagy bromidjait és IV általános képletű vegyületeket, illetve V általános képletű vegyületeket — ezekben a képletekben Alk kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, illetve VI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Araik adott esetben szubsztituált aralkilcsopoirtot, pl. p-Mitrobenzilcsaportot jelent — amikor is az utóbbi vegyületeket feleslegben alkalmazzuk, az adott reakciók öirülmények között iners szerves oldószerben, például acetanban, előnyösen szolbahőmérsékleten egymással reagálni hagyjuk. 60 A fent leírt eljárással előállított III általános képletű vegyületek a megfelelő reakciókeverékekből önmagában ismert módon, például kiesapószer segítségével való kicsapással elkülöníthetők, majd önmagában ismert módon, például átkiriistályosítással tisztíthatók. Azok a III képletű vegyületek, amelyek képletében R2 egy kevés szénatomos alkoxi- vagy alkilmerkaptocsoporttól, illetve egy adott esetben szubsztituált aralkiltiocsoiporttál eltérő jelentésűek, az előbb leírt eljárással analóg módon állíthatók elő. A fenti eljárásiban kiindulási anyagokként használt IV, V és VI általános képletű vegyületek vagy már «ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti eljiárással előállított I általános képletű vegyületek szolbahőmérsékleten szilárd, adott esetben kirtsályos bázisos vegyületek, és alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal átalakíthatók savaddieiós sóikká. E célból szerves savakként toluolszulfonsav, ecetsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, borkősav stb., szervetlen savakként pedig hidrogénhalogenidok, kénsav, salétromsav, foszforsav stb. bizonyultak alkalmasinák. A találmány értelmében előállított I általános képletű vegyületek és sóik kitűnnek rendkívül kedvez farmakodinamikai tulajdonságaikkal, elsősorban vérnyomáscsökkentő hatásukkal. Ennélfogva alkalmasak a fokozott vérnyomás kezelésére általában, és különösen az esszenciális és renalis hipertónia kezelésére. A vérnyomáscsökkentő hatás farmakológiailag a macska pislogóhártya-kontrtakciójának csökkenésében mutatkozik a macska nyakszimpatikusának elő- vagy utóganglionos ingerlése esetién. E hatás mértékeként megállapítjuk a hatóanyagnak azt az adagját (ED50

), amely alkalmazása esetén a pislogóhártya-kontrakció 50%-kal csökken [Caviezel R. és munkatársai: Arch. Internat. Pbarmacodyn. et Tíbérap. 141, 331 (Í1963)]. A következő táblázatban összehasonlítjuk a találmány értelmében előállított 2,,fi-diszubsztituált feniílacetilguani'dinokra kapott értékeket a leghatékonyabb várrnyomásosökkenitő szerként ismert guanetidinre megállapítottakkal, amikor is kitűnik a találmány szerint előállított új vegyületek különb volta. Nyakszimpatikus íngerihatás csök-Hatóanyag kenése macskákon ED5

o mg/kg i. v. 2,i6-!

cliklónfenil-aeetilguanidin 0,3 2,6-idimetíOfeinil-aicetilguanidin 1,0 guanetidin 2,0 Előnyös terápiás hatás elérésére ajánlatos az I általános képletű vegyületeket napi 1—10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2