158957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinkarboxamido-D-galakto-oktopiranozid-tipusú antibiotikumok (linkomicin, celeszticetin) 3-foszfátésztereinek
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 158957 JÉi» Nemzetközi osztályozás: C 12 d 9/14 w5w Bejelentés napja: 1969. X. 14. (UO—43) *55* Amerikai Egyesült Államak-beli elsőbbsége: 1968. X. 18. (768 879) / : " ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1970. XII. 05. Megjelent: 1972. II. 28. Feltalálók: Argoudelis Alexander Demetrios vegyész, Portage, (Michigan), Coats John Henry vegyész, Kalamazoo, (Michigan), Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Upjohn Company cég, Kalamazoo, (Michigan), Amerikai Egyesült Államok Eljárás pirrolidin-karboxamido-D-galakto-oktopiranozid-típusú antibiotikumok (linkomicin, celeszticetin) 3-foszfátésztereinek előállítására A jelen találmány új, baktériumellenes hatású vegyületek előállításéra szolgáló eljárásra vonatkozik és tárgyát a pirnoílidinHkarboxaniido-D^galakto-oktopiiranozM típusú antibiotikumiok, külömösen a linkomácin, linkomicin-ianlalógok és a aelszticetki új S^foszfátésiZtereinek és ezek sáiniak előállítása képezi. A találmány szerint előállitibató vegyületeket az I képlet ábrázolja, ebben R ineitil- vagy etilgyöik, vagy az (o—HO)—CA—OO—O—OH2-HGH 2 — foéplétű szalidloik>xietil-<gyök, Rí hidrogénjatom vagy 1—8 szénatamos oisz- vagy transz-talkÖ-gyök; R2 hidragénlatoni, metil- vagy etilgyök, X hidroxilgyök, klór- vagy brómatom, valamiennyi (R) vagy (S) konfigurációban, továbbá OH matoxigyöik; P : -P !l\ O OH képlétű gyök. Az 1—& sízénatomos alklilgyökök példái a következők: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexii-, heptil- és oktilgyök, valamint ezek izomerjéi. A találmány szerinti új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely fent meghatározott I képletű vegyületet, ahol a molekula 3-helyzetfében hidrogénatom áll, Streptomycesfermentációba juttatva, vagy az említett vegyületet egy Streptomyces tenyészet siejtmentes extrakítuimáivjal inlkulbálva átalakítjuk új 3--foszfátészterré. A linkomiicki vagy a celeszti-5 cetin (ez utóbbiban R = szaliciloiloxíetil-gyok, Rí és R2 hidrogénatom és X metoxigyök) molekulájának foszforilezése a 3-thelyzettíben mindeddig nem volt ismiert, és nincs: ismert módszer az ilyen fosztforiilezés megvalósítására. A 10 linikoim.ichn2-tfosrZfátészt!erék kémiai szintézissel előállíthatók (3 487 068 sz. amerikai saab. leírás) úgy, hogy a Ünkomicinit vagy analóg származékait előbb egy aromás aldehiddel kondenzálják és így 3,4-O^arilidén-linkamaicint állítanak 15 elő. Ezt a vegyüleltet, amennyiben 7-hidroxil-gyöfcöt tartalmaz, tritilezifc és így 7-O-tritil-3,4,0-íariliidlén-(linlkomiiainit kapnak, melyet azután a megfelelő 3,4-OHariliidén-lidkomi'CÍn-2--foBzfáttá foszforileznek. A védőcsoporftok ellté-20 volításia után a Mnkomiein-2-foszfátöt illetve ennek analógjait kapják. Nyilvánvaló, hogy a fenti eljárás nem alkalmazható l: inkoimicin-i3-foszfátok előállítására, minthogy az aromás aldehiddel végzett kondenzációs lépés a linkomi-25 cin-imolekula 3-helyzetét blokkolja. A találmány szerinti vegyületek, jóllehet in vitro lantibakteriálisan inlakltívak, in vivo alkalmiazva aktiválódnak. Feltételezheitő, hogy ez az 30 aktiválódás in vivo hasonlóan történik, mint a 158957
