158924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacénszármazékok előállítására
5 1S8924 R •Ti X 100 = liO kezelt állat átlagos élettartama X 100 képlettel számítottuk ki. 4. Eredmények Szarkoma Leukémia 180 elleni hatás L 1 210 elleni hatás Példa napi napi adag t/T adag ti/Ti X mg/kg t/T mg/kg X l'iOO s. c. s. c. 1. 10 0,23 10 170 2. 112,5 0,10 2,5 176 3. 12,6 0,28 .12,5 140 4. 25 0,30 25 100 5. 12,15 0,30 -12,5 125 6. 37,5 0.45 37,5 137 7. 6,25 0,12 6,25 180 8. ,12,5 0,19 12,5 125 9. 25 0,32 25 140 Ili képletű vegyület 5 0,32 0,25 100 10 kezeletlen állat átlagos élettartama adunk 4,015 g benzolszulfokloridot. Öt perc keye-5 rés után hozzáadunk 3,& g 4Hmetoxi-5,12-dioxo-6,7,'9,,11 -tetralhidroxi-9-acetilw5,7,i8.'9,10,12-hexahidro-naftacént. A keverést 24 óra hosszat folytatjuk, a hőmérsékletet 0 C°-on tartva. A kapott oldatot kb. 2 liter jeges vízbe öntjük. Ezt 3 ízben 1—1 liter metilénkloriddal extraháljuk, majd a szerves kivonatot 500 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és a szűredéket 20 torinyomás alatt szárazra hepároljuk. Az így kapott 6 g nyersterméket feloldjuk 25 ml metilénkloridban. Az oldatot áíbocsátjuk egy 24 mm átmérőjű 100 g-os kovasavgél oszlopon. 1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A kapott első 4 frakciót, 240 ml-t, 20 torr nyomás alatt szárazra bepáróljuk. Így 4,5 g 4-meioxi-i5,i 2-dioxo-^6,9,il l-trihidroxi-7-(3-p-metoxibenziloxikavbonilamino-ciklolhexilkarboniloxi)-9--acetil-5.7,8,9,T0,l!2-hexahidro-nafíacént kapunk. 10 15 20 Az eredményekíből kitűnik, hogy valamennyi I képletű vegyület lényegesen kevésbé toxikus/ viszont általában sokkal hatásosabb szarkoma és leukémia ellen, mint a dáunoruibicin agiikohja. Az émibeirgyógyászatbari a találmány .szerinti termékek felhasználhatók liráídblaszt és mieloblaszt alakban jelentkező akut leukémia, valamint krónikus mieloid leukémia kezelésére, továbbá karcinomák és szafkomók kezelésére felnőtteknek naponta 2—120 mg/kg testsúly hatóanyag tartalmú adagok parenterális úton való beadásával. Gyógyszerként a találmány szerinti eljárással készült új naítacénszármazékok felhasználhatók akár szabad bázis alakjában, akár farmakológiailag elfogadható, vagyis az alkalmazott adagokban néni toxikus sók alakjában. Farmakológiailag elfogadható sók például Szervetlen savak sói, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, vagy szerves savak sói, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teoíilrinaoetlátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-biKZ-oxinaftoátok stb. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül 'azonban, hogy az oltalmi kört ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa: 3-Amino-ciklohexánkarfoonsavból a peptidkémiában használatos módszerek szerint kapott 3 g 3-4p-metoxibenziloxikarbonilaminö-ciklöhexänkarbonsavät féloldunk 1'35 ml száraz piridinben. Az oldatot 0 C°-ra hűtjiük, és hozzá-25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ezt a terméket feloldjuk 450 ml 2 n vízmentes dioxános hidrogénklorid oldatban. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük. A keletkezett szuszpenziót 20 torr nyomás alatt bepároljuk, a száraz maradékot 300 ml metilénkloridíba felvesszük, és a kiváló kristályokat szűréssel elválasztjuk. A kristályokat 3 ízben 100—100 ml metilénkloriddal mossuk, majd 0,3 torr nyomás alatt megszárítjuk. A kapott kristályokat 100 ml desztillált vízben oldjuk. A kevés oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűredéket liofilizáljuk. így 2,33 g 4-metoxi^5,12-diöxoH6,8,lll-trihl idroxi-7-i(í3-1 a'mino-ciklohexilkarboniloxi)-i9-acetil-5,7,8,9,l 0,12-4iexahidro-naiftacén-hidrokloridot kapunk (ez a daunorubicin aglikonja 3-amino^ciklohexánkarfooxilátjának hidrokloridrja). Összetétel: N 2,78% (elméleti: 2,60%). Ultraibolya színképe: ^max = 2i3!2,5 nm; e = 41,290 "'•max' =254 im; « = 27,450 Ä„iai = 290 nm; s = 10,430 2. példa: W. Lee és munkatársai [J. Med. Chem. 6, 439 (1963)] iszerint készült 1,124 g bisz^('2-klór-etil)-2--amino^3^fenil-propionsavat feloldunk 60 ml piridinben, és a kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,58 g benzolszulfokloridot, majd 1,52 g 4-<metoxi-i5,12-dioxo-6,7,l9,il | l-tetrahidroxi-9-aeetil-5,7,8,'9,il0,12-hexalhidro-naftacént. Az oldatot 17 óra hosszat 0 C°-on keverjük, majd 1500 ml jeges vízbe öntjük. Üvegszűrőn szűrjük, a csapadékot 15 ml jeges vízzel mossuk, centrifugáljuk, és 0,3 torr nyomás alatt megszárítjuk. Az így kapott 3 g terméket 45 ml metilérikloridban oldjuk, 50 g kovasavgélt tartalmazó 1,2 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és előbb metilénkloriddal (10 frakció, 50—50 ml), majd 2 tf% metanolt tartalmazó
