158911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin tisztítására
3 ': szülfoszalieiíát-só 'kiválik és elkülöníthető. Ezzel i a.művelettel azonban a .fent említett szennyezések általában nam távolíthatók .el, bár egyes, jelenlevő szennyezések koncentrációja 'csökkenthető a nyers tenmék szultfoszalicilát-só alakjá" ban történő'leválasztása'útján-. A még'visszarnaradit szennyezések további eltávolítása, ' valamint a 'kapott szulfoszalicilát-sónak a gyógyszerészeti szempontból kívánatos ' hidroklorid-isóvá vagy amfoter bázissá »való át; alakítása azonban nehézségekkel jár. A múltban ' is végezték már ilyenfajta tisztítási műveleteket, •az e célra alkalmazott.módszerek, minit az oldószeres ellenáramú megosztás azonban körülményesek és gyenge termelési hányadokkal adják a tisztított terméket. Így pl.'ha:a nyers szúlfosza.'licLLát-sót az amfoter anti!biotiikum<má, majd a . szokásos módszereikkel. egy nalgy tisztaságú hid:r»kloriddá alakítjuk át, -akkor általaiban csalk kb. •10% körüli hozammal kapjuk a tisztított terméket. A hidrokloriddá való ; átalakítás a szokásos íetanol-sósav elegy alkalmazásával szintén csak ki nem elégítő termelési hányadossal adja a kívánt sót. A szennyezett szuHoszalicilát-sónak nagytisztaságú hidrokloriddá jó [termelési hányaddalvaló átalakítására eddig nem állt rendelkezésire jól használható gyakorlati eljárás. A jelen találmány célkitűzését egy ilyen, a fent említett követelményeket .kielégítő eljárás .megalkotásalfcépezte. Ez azeljárás- a szulfoszalicilát-só áíikristályosításából indul"ki, majd az át" kristályosított szulfoszalicilát-sót közvetlenül .nagytisztaságú hidrokloriddá alakítjuk, anélkül, "hogy közbenső termiekként az amfoter antibiotikumot kelleme .előállítani. Közelebbről .meghatározva, a találmány szerinti .eljárás.a következő lépéseket foglalja:magában: A szúlf oszalicilát-só átkristályosítása metanolos sósavo'ldatfoól, az átkristályosított szulf oszali: cilát-só. oldása száraz etanolos ibidirogénkloridol'datban, a kapott etanolos oldat hidrogénkloridtantalmának beállítása legalább ikb. 12 mólra (az oldott a-ö^dezoxi-S-oxitetraciklin 1 móljára szá:mítvá), majd legfeljebb 1.1 tf.% víz hozzáadása a száraz etanolos oldathoz. Ennék hatására a nagytisztaságú hidirokloridsó kiváló termelési . hányaddal leválik az oldatból; .az anyalúglban esetleg 'visszamaradó termék az anyalúgnak az eljárásba való visszavezetése útján könnyen kinyerhető.. A találmány szerinitiseljíárássail a fenti módon előállított a-S-dezoxi-5-oxitetracikliín•^hidroklorid kiváló minőségű, vízben könnyen oldódik és 'tiszta (a visszamaradt szulf oszalicilátsóval való szennyezettségre mutató zavarosodástól mentes) vizes oldatot képez. A találmány szerinti új eljárás első lépésében ; a nyers,, szennyezéseket is tartafaiazó szulf oszalicilátot ímetanolos sósavoldatböl átkristályosítjufc. Ez oly imódön történhet, hogy a szennyezett sóit száraz -metainolos hiidírogériíkloridoldatlban oldjuk, majd vizet és feleslegben lavő szulfoszalicilsavait adunk az oldalthoz, ..a kristályosodás .megindítása céljából. 4 Az oldószert olyan térfogatban alkalmazzuk, aimernnyi legalábbis elegendő az antibiotikum olídására; az adott esetben szükséges oldószer-térfogat a jkiinidulóanyag tisztaságától is függ. Így i> tehát legcélszerűbb a saülkséges oldóSiZEr-anenynyiségét tapasztálalti úton meghatározni. Általában 1 g szennyezett só oldására kb. 4-10 ..ml oldószer lehet szükséges,, bár kívánt esetben 15 ml-ig menő oldóiszertérfogatokat is alkaJmazshailO tunk 1 g nyeris só toldására. Nyilvánvaló, hogy az oldószer számottevő feleslegének alkalmazása nem célszerű, ha az antibiotikum nagy hozammal való kinyerését akarjuk biztosítani. 15 Az oldáshoz szükséges hidrogénklorid-koncentráció szintén függ ,a kiinduló só tisztaságától; a inaigyobb mértékben szennyezett anyag viszonylag kisebb hidrogénklor.id4íoncentráció esetén imár oldódik, míg a tisztább ainyag oldá,2t) sara több hidrogénkliorid szükséges. Általában legalább "kb. 4súly/tf. %'híd'rogériklaridi szükséges. Az alkalmazandó thidrogénklorid mennyiségének felső határa nem bír különösebb jelentőséggel, akár 20-25% vagy ennél több is allkal-25 .mázható, a mennyiség ilyen mértékű megnöveléséiből azonban általában 'további előny máinem származik. A legtöbb esetben kiváló eredményeket értünk el 8—9 súly/tf. % hidrogénklorid-koncentráció alkalmazásával. 30 Az eljárást rendszerint előnyös a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten — egészen a visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletéig — lefolytatni, hogy az oldást a lehető legkisebb mennyiségű oldószerrel biztosíittoassuk. Ez különösen olyan esetekben kívánatos, amikor 5a,6--anhidrcH-axitétraciklin van jelen -szennyezésként; ilyen esetékben célszerű az oldatot 30—60 percig forralni visszafolyató hűtő alatt, bogy az említett szennyezést ezáltal apo-oxitetraeiklinné alakítsuk át. Ezáltal lényegesen javíthatjuk a tisztítás ; hatásfokát, az apo-oxitetraciklin métanolos sósavoldatiban való viszonylag nagy oldhatósága következtében'. 45 Az oldatot előnyös —' bár nem feltétlenül szükséges — a művelet e szakaszában valamely tisztító hatású adszorbens anyaggal, pl. aktívszénnel kezelni, további tisztító hatás elérése céljából. Ezt a műveletet is előnyösen felemelt 50 hőmérsékleten végezzük, inert ezzel egyrészt a tisztítás hatásfokát növeljük, másrészt elkerüljük az antibiotikum időelőstti kiválását. Ilyen kezelés után az oldatot még melegen leszűrjük és a kapott szűrlethez 'most már hozzáadhatjuk -55 avizet és a szullfoszálieilsay-felesleget. Ezeket az anyagokat egyszerre vagy külön-külön, tetszőleges sorrendben adhatjuk az oldathoz, vagy fordítva, az oldatot így hozzáadhatjuk az említett anyagokhoz. Az egyes anyagok beadagolásának -60 sorrendje lényegtelen az eljárás sikere szempontjából. Az oldathoz 1 mól oldott a-6-dezoxi-5-oxitet.raciklinre számítva legalább kb. 0>5 mól szulfo-65 szalicilsavat adunk. A legjobb eredményeket kb. -22
