158905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-/p-(dimetilaminoalkoxi)-fenil/-alfa-nitro-4-metoxi- sztilbén vegyületek előállítására

5 létű arilmaghéziurribromiddal — ähol n a fenti jelentésű — reagáltatunk, majd a kapott reakcióterméket hidrolízisnek vetjük alá. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy az a-i(p-Jhídroxifenil)-a'-nitro-4-metosasztilbén valamely (X) általános képletű fémsóját — e képletben M egy sóképző kationt, előnyösen egy alkálifématomot képvisel — egy (XI) általános képletű aminvegyülettel — e képletben n és Hal jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk. A (X) általános képletű fémszármazékot vagy már kész vegyület alakjában adhatjuk a reakcióelegythez, vagy pedig „in situ" képezhetjük a-i(p-hidroxifenil)-a'-nitro-4-metoxisztilbén valamely erős bázissal, pl. nátriumhidriddél, nátrium-metoxiddal vagy káliumhidroxiddal való reagáltatása útján. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a (XI) általános képletű aminvegyületet mérsékelt feleslegben alkalmazzuk, bár dolgozhatunk a reagáló anyagok egyenértékű mennyiségével is. A reakció lefolytatására oldószerként rövidszénláncú alkanolok, N,!N-dimetilformamid, továbbá aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol alkalmazhatók. A reakciót általában 0 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten, vagy a reakcióelegy forrpontján folytathatjuk le; a reakcióidő 30 perctől 24 óráig változhat, mimellett magasabb hőmérsékleteken rövidebb reakcióidőre van szükség. A terméket szabad bázis alakjában vagy savval képezett addiciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában különíthetjük el, a pH-érték . megfelelő beállítása ill. a szokásos módon történő sóképzés útján. A fenti eljárás-változat esetében kiinduló'anyagként alkalmazásra kerülő a^(p-hidroxifenil)-a'-nitro-4-:metoxisztilbén előállítási módját részletesen az alábbi példák egyikében ismertetjük. A találmány szerinti eljárás.egy további változata értelmében oly módon is előállíthatók az (I) általános képletű vegyületek, hogy valamely (XII) általános képletű halogénszármazékot — e képletben n és -Hal jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — dimetilaminnal reagáltatunk. A reagáló anyagok egyenértékű mennyiségekben is alkalmazhatók, célszerű • azonban a dimetilamint számottevő feleslegben —• általában 1 mól halogénvegyülétre számítva 3—5 mól mennyiségben — alkalmazni. Oldószerként a reakcióhoz előnyösen rövidszénláncú alkanolok, éterek vagy más aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol alkalmazhatók. Szolgálhat oldószerül jó eredménnyel a reagáló anyagként alkalmazott amin feleslege is. A reakciót általában 10 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten 1—72 óra reakcióidővel folytathatjuk le; magasabb hőmérsékletek esetén rövidebb reakcióidő szükséges. A reakcióterméket szabad bázis, vagy pedig savval képezett addiciós só vagy kvaterner ammónium-6 só alakjában különíthetjük el, .a pH-érték megfelelő beállítása vagy sóképzés útján. A fenti eljárás-változat esetében kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (XII) általános 5 képletű vegyületek oly módon állíthatók elo, hogy valamely (VI) általános képletű 4-halogénalkoxi-4-metoxi-benzofenont benzilmagnéziumkloriddal reagáltatunk, az így kapott reakcióterméket hidrolizáljuk, és a kapott l-[p-10 -(halogénalkoxi)-f!

enil]-l-(p^nietoxrfenil)-2-fenil-etanol vegyületet, amely a (XIII) általános képletnek — ahol n és Hal a fenti jelentésűek •— felel meg, azután vagy közvetlenül reagáltatjuk füstölgő salétromsavval, vagy pedig 15 előbb dehidratáljuk és a kapott dehidratálási terméket reagáltatjuk füstölgő salétromsavval; mindkét esetben a kívánt (XII) képletű kiindulóanyagot kapjuk. 2c A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű szabad (bázisok számos különféle szervetlen vagy szerves savval képeznek addiciós sót. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható addiciós sókat képezhetünk pl. oly savák-25 kai, mint a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, maleinsav, almasav, glukonsav, aszkorbinsav, embonsav és hasonlók. A savakkal képezett addiciós sókat a szabad bázisnak a kívánt savval 30 való reagáltatása, cserebomlás, ioncsere vagy más ismert sóképző módszer alkalmazásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással kapott szabad bázisok kvaterner ammóniumsókat is képeznek. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaterner ammóniumsók pl. metiljodiddal, etilkloriddal, etilibromiddal, etiljodiddal, benzilkloriddal vagy metilnp-toluolszulfonáttal való reagáltatás útján képezhetők. A találmány szerinti célokra a szabad bázisok és az említett sók általában egyaránt jól alkalmazhatók; adott esetben az említett vegyület-típusok valamelyike oldhatósági viszonyai következtében előnyösebb lehet. Mind a szabad bázisok. mind pedig az ezekből képezett sók cisz-transzizomérek alakiában fordulhatnak elő. 4» A találmány szerinti eljárás termékei új kémiai vegyületek, amelyek előnyös farmakológiai tulajdonságokat, mint antiprogesztatív, hipoko.. ieszterémiás és fogamzásgátló hatásokat mutatnák. Antiprogesztatív hatásuk a MePhail-pröba [vö. M. K. MePhail, J. Physiology (London), 83, 145 (1934)] egy módosított alakjával határozható meg, oly módon, hogy a vizsgálandó vegyületet progeszteronnal együtt adjuk be egy 5 nyúlból álló csoport mindegyik tagjának, majd mérjük az endometriális proliferáció csökkenését, összehasonlítva a csupán progeszteronnal kezelt ellenőrző csoportbeli 5 állatéval. E próba esetén 10 mg a-/p-[3-(dimetilarnino)-jpropoxi]-fenil/-«('-nitro-4-metoxisztilíbén-monocitrát 1,6 mg progeszteroinniál együtt beadva, az endometriális proliferáoió 80—í90%-os csökkenését okozta ezeknél a kísérleti állatoknál. (A McPhail-65 index kiszámítása során az ellenőrző csoport álla-3