158898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok előállítására

3 158898 4 gyűrűzáró kondenzációinak vetjük alá, Vagy pedig d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és X jelenítése a fentivel egyező — hal pedig 'halogénatomot 'képvisel — egy R3NH2 általános képletű aiminnal — ahol R3 jelentése a fentivel egyező — .gyűrűzáró kondenzációnak vetülik alá. Az eljárás a) vál.tozfata esetében i(VI) általános képletű vegyületként előnyösen valamely dialkil 0 x alá tot alk aim a zh atunik. A mono- és diketopiperaizinok említett redukcióját íémhidridekíkel, előnyösen alkáli fém-, alumínium- vagy bórhidridekkel, például LiAlH/j-del vagy NaBH/j-del és különösen, diboránnal, vagy az említett redukálószerek keverékével vagy diizabutil-aluimíniuim-hijdriddel hajtjuk végre. Aikalmazhatum katalitikus hidrogénezéslt is, például Raney-niikkel vagy Adamsplatina katalizátorral. Az eljárással előállított végtetnméikeket aszerint, hogy X. oxigén)t, ként vagy nitrogént jelenít, äibenzo-pirazmo-oxaizep.inefcnak, diibenizo-pirazino-tiazeipineknek, ill. difoenizo-pirazifoo-diazepinetonek nevezzük. A szintézis kiindulási anyaga előnyösen valamilyen, (II) általános képletnek -meglf elélő o-amino^difeniléter, o-amino-diíe,n:iI!tioéter vagy o-aminodifenil&min, melyet klóraeqtilkloriddal acilezünk, azután foszforoxikloriddal és- polifoszforsavval vagy .polifoszfo-rsav-észterekkel melegítve1 ,a (III) általános képletű, ddbenzo-oxazepinnek, dibenzotiazepinnek, álL di;benzo-diazepinnek nevezett íriciktifcus vegyüleitté alakítjuk. A kívánt végterméket ebből a vegyületből különféle utakon szintetizálhatjuk a pipíarazingyűrű kiépítésével. így pl. megkaphatjuk 'a kívánt piperazin-gyűrűt a (VIII) álltalános képletű vegyületből kiindulva — ahol Rí, R2 és X jelentése ugyanaz, minit fenit, hal halogént jelent — az említett vegyületet R3NH2 általános képletű aminnal reagáltatva, ahol R3 a fent említetteket jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek 1-keto származékait előállíthatjuk továbbá a (IX) általános képletű vegyület — ahol Rí, R2 és X jelentése ugyanaz, minit fent, R 1—6 szénaitomszámű alkil-csoportot jelent — és hai-GH2-CN — ahol hál halogénajtoimot jelenít — reakciójával, a kaportit nitirilit katalitikusan hidrogénezve, és az így keletkezett atminibál imtramolekuláris aimiínolízissel gyűrűt képezve. Előnyösen, eljárhatunk azonban úgy is;, hogy a (III) ált alános képletű vegyületet a kívánt H2NR3 képletű almámnál i(IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, és. az,t a 10—11 helyzetben redukáljuk (V) általános képletű vegyüleitté. A (IV) és az (V) általános képlqtű diarninofc szintén, rendelkeznek biológiai hatásisal. Szedatív, tranquillán's és antidepresszdós hatást mutatnak, és ugyanolyan dózisban, ugyanolyan módon alkalmazhatók, mimt az (I) általános képletű vegyületek. A 10—11 helyzetben a redukciót elvégezhetjük bármely, az ilyen vegyüleiteknél szokásos ismert módszerrel, például valamilyen fémlhidriddel, minit LiAl'EU-dél, NaBH4-del, diboránnal vagy düzobutil-alumínium-lhidriddel, de katalitikus hidrogén ezéssel is, valamilyen fém vagy fémvegyület, mint platina, palládium vagy Raney^nikkel jelenlétében. A (IV) és az (V) általános képletű, biológiai hatással rendelkező vegyületeket előnyösen funkciós származékaikká alakítjuk át. Funkciós szárimiazékokon értjük a szerves vagy sízervetlen savakkal! képeidtt sókat, így például a hidrokloridot, maleátot, szukciinátot, citrátot vagy foszfátot, a krvanternsr amim ónium-vegyül eteket, melyeket például alkiljodiddal, előnyösen, metiiljodiddal végzett atkilezéssel kapunk, az erős oxidálószer ékkel , előnyösen hidr ogénperoxiddal vagy per-savakkal eilőállított N-oxidokat és a (IV) és az (V) általános képletű vegyületek erős oxidálószerekkel, így hidrqgénperoxiddal vagy perjódsavvai előállított szulf,oxidjait és sízulfonjait, amikor is az utóbbiak általános képletében X kétnatomot jelent. Ha az /(V) általános képletű vegyületet egy (VI) általáinos képletű vegyülettel — (ahol Y halogént vagy 1—6 széniatomszámú alkoxi-esoportot, Z hidrogént vagy oxigént jelenít — reagáltatjuk, 3-keío- vagy 3,4-diketopiperazint kaphatunk. 3,4jdiikétopiperazinok előállítására előnyösen dialíkil-oxalátot, így dimetil- vagy dietilészíetri alkalmazunk. 4-.k,eto-pi,perazinck,at egyszerűen előállíthatunk az (V) általános, képletű di aminőkből, ha a igyűrŰHnitrogéntnél kiépítjük a .pdperazi>n-gyűrűt, cm% az oldallánc amino-csopontját megvédjük. Ebből a célíbóll az (V) általános képletű diaminit — ahol R|, R2 és X jelentése ugyanaz, mint fent, R3 hidrogént jelent — haloecetsav-haíogendtíidel reagáltatjuk a két aimiino-csoport ionizációs állandójától függő pHnra pufferolt oldatban, miközben a bázis hatására vagy anélkül kialakul a termékben a piperazfeHgyűrű. Az 1,4-diketopipeirazíin előállításainak igen jó módszere a .(IX) általános képletű vegyüleít reakciója hai-CH2-CO-hal képletű vegyülettel, melyben hal lislogéraatomot jelent, 'majd a kapott kondenzációs termék reakciója az R3NH2 képletű asmnimsl. Eljárhatunk úgy is„ hogy a (IX) általános képletű vegyületet hal-CH2-COOR (képletű vegyülettel reagálhatjuk, és a kapoíit diésizltert aiz R3NH2 képletű aminnal 1,3-fdiiketopipera.zinaiá alakítjuk. A (VIII) általános képletű közbeeső termékeit — ahol hal halogént jelent —, melyet R3NH2 képletű aarJkiinal kondenzálva a kívánt végtermékeket kapjuk, előállíthatjuk a (XI) általános 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60