158876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2, 6-dimetoxifenil-2-morfolinopropionát előállítására

5 A kiindulási anyagként használt VI képletű izomer egy VII általános képlejtű vegyületnek egy VIII általános képletű vegyület megfelelő izomerjével egy inens oldószerben vlaló reagáltartása útján kélszülhet, az oldószer lehet például 5 egy aromás szénhidrogén (pl. (benzol, toluol vagy xilol) vagy egy éter (pl. die'tiléter), és a reakciót szobahőmérsékleten vagy az oldószer fbnrásipcirftjiáii hajíthatjuk végire. Ha a VII általános képletű vegyülelüben Z hidrogénatomot jelent, a 10 reíakciát előnyösen savlekötöszer, például piridin, egy alkálifémhidroxid (pl. káliurahMroxid) vagy egy tercier amin (pl. trieülamiin) jelanlétében hajtjuk végre. A VIII általános képletű izomer a halogénalkanoiihalogenidek előállításának isimert módszerei stíeriirat készülhet, például a ihalogélnalkanoüsavnak tionilkloridtíal floszfor/triMoridnyomok 20 jelenlétében végzett reakciójában. A megfelelő a-halogénalkanoilsav-izomer önmagában ismert módszerek szerint állítható elő, például L-)(+)-alaninh;alogénezíésével és diazo- 2

Ö tálasával vagy D-^tejsav észteriíjkálásávaU, halogénezéáável és elsaappanosításávlal. A II képletű morfolinszármazék isimért módsízere'k szerint átalakítható Siavaddíciós sóivá. A £0 savaddíciós sókhoz ,az aíminoiknalk megfelelő oldószerekben savaiklkai való reagáltatásával juthatunk. Szerves oldószerekként példáiul allkoholok, éterek vagy ketonok ihaszin alhat ók. A keletkezett .savaddíciós só kiválik, szükség esetén ol- 3S datánaik koncentrálása, uílán, és isizűréssel vagy dekantálá'slsal elválasztható. A ísavaddíciós sóik készítése során, oldószeríként víz is használható, és a só lio'filizálás'sal különíthető el. 40 Ebiben a leírásban „önmagában isiment módszeren" már használt vagy a kémiai irodalomban leírt módszert értünk. Gyógyászati célokra a II képletű morfolin- 45 származékot önmagában vagy nem toxikus savaddíciós sói, azaz a szervezetre viszonylag ártalmatlan anionokat tartalmazó sói (minit példlául a kloridok és más haloganidék, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, propianátok, szukcimá- 50 tok, benzoinátok, fuimarátok, mialeátoik, cítrátok, tartarátok, teofillinátok, teofillinacetátiok, szal'icilátok, fanolfltaleinátok, metánsizulfátok, etiándiszulfonátok és metilénnbisz-^hidroxinaftoátok) alakjában alkalmazizu'k úgy, hogy a bázis kedve- 55 ző hatását nem rontják le az anionnak tulajdonítható mellékhatások. Víziben igen jól oldható sók, minit a Hidiroklorid, különösen: alkalmasak. Az alábbi példák szeimlélteitik a találmány szerinti új morfolinszárimazék előállítás át anélkül, hogy ,az eljárásit ezekre a példákrla kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 6Ü 6 1. példa 31,5 g (±)-2,6-dimetoxifenil-2Jbróimpropionátot visisizafolyaíó hűtő alatt 150 ml vízimentes toluollal forraltunk, miközben 5 perc alatt 19 g mlorifolinit adtunk hozzá. Halt órai forralás után az oldatot lehűtöttük, és megszűrtük. A szűrletet 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárítottuk, és k|b. 20 torr nyomás alatt bepái-olí'i'Ulk. A maradékot 200 ml cikíohexánból átkristályosítva (+ )-3,6-dimetoxifenil-2Hmortcolinio!propionátot (19,3 g) kaptunk 88—90° olvadásponttal. A hidroklorid előállítására. 19„3 g (±)~2,6-dimatoxifeni.l-2-imorfoliinopiropionátot 200 ml vízmentes dietiléiterjbeh oldódtunk, és fölös mennyiségű éter es hidrogén'kloriddal kezeltük. A keletkezett szilárd anyagot 300 mil izoprop.anollból1 átkritstályosíitva 17,2 ig ( + )-2,6-di!metox!iíenil-2--tmorfolinopropionát-hidrofelo'ridot kaptunk 200—202°-on olvadó szilárd fehér anyag; alakjában. A fenti készítmény előállításához kiindulási anyagként használt ( + )-2,6-dimetoxifeniI-2--ibrcirnpropionáthoz a következőképpen jutottunk : 50 ml vízmentes benzolban oldott 21,6 g. (±)-a-brómpnopionilbromidot 30 perc alatt hozzácsepegtettük 15,4 g 2,6-dimetoxi-fenolnak és 8,0 ml vízmentes piridinnek 200 ml vízmentes: benzollal (készült oldatához. Ezutáin a keveréket 10 percig kevertük, majd visstíafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraltuk. Szobahőmérsékletre való hűtés és szűrés után az oldatot 150 ml vízzel mostuk, magnéziumiszulfát fölött imiagjs'zárítlotituk, és kíb. 20 torr nyomás alatt bepároltufc. Az így kapott maradékot ezután csökkentett nyomás alatt ledesiztillálva 25,2 g ( + )-2,6-dimeitoxifenii-2-b.rómpiropionátot kaptunk 0,07 torr nyomás alatt 114—130°-on forró halványsárga olaj alakjában. Ez gáZHÍolyádék-kroimatografálással meghatározva 95% tisztaságú volt. A fent leírt módon készült 36,4 g (±)-2,6-dimetoxifenil-2-morfolinopropionátot 100 rnl 'meleg etanolban oldottunk, és keverés köziben hozzáadtunk 100 ml meleg etanoliban oldott 47,8 g di-^p-itoluii-D-iborkősiavst, Az oldaftot jégjfürdőbetn hűtöittük a (teljés, kikristályosodásig. A kivált terméket szűrőn, elválasztotltük, és vákuumban megszárítottuk. 79 g 153—154°-on bomló (+ )-2,'6-idi)metoxáf enií-2-jmoinfoliinopropiönát-di-(p-toluil-D-ítartarátot) kaptunk. Ebiből a. sóból! 27 ig-ot 200 mü forró etanolban oldottunk, az oldaltot leszűrtük, és szobaihőmónséklaten 17 órát áSIM hagytuk. A főképp a (—) bázis di-p-toluil-D-tiartar|átjábő,l álló kristályos anyagot szűréssel eltávolítottuk, és a »zurietet esiökkenitetlt nyomás alatt beroárolva 13 g, bomlás köziben 151— 15i2°-on olvadó terméket kaptunk. Ez a (-{-^bázis di-ip-toluil-D-tart aratja. A itöfolb hasonló műveletben kapott termékeket egyesítettük, és 2 ízben metiletilketodból átkristályosítva I6,:7 g, bomlás közben 15í5°-on olyadó tisztított terméket kaptunk. I