158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

158841 19 20 Lehűlés után 250 ml vízzel egyszer, majd 250— 250 ml n nátriumhidroxidoldattal kétszer mossuk és ezt követően 250—250 ml 0,5 n sósavoldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített savas kivonatot éterrel egyszer mossuk, majd ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kivált Olajszerű terméket 250 ml benzollal felvesszük. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, 100 g bázisos alumíniumoxidon keresztül szűrjük és az alumíniumoxidot 1000 ml benzollal utánamossuk. A benzolos oldatot bepároljuk, a visszamaradó nyers l-imetil-2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]^indolt 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldathoz kongóvörösre savas reakcióig 6 n izopropanolos hidrogénkloridoldatot adunk. A kivált sárga hidrokloridot szűréssel elkülönítjük, vákuumban 50° hőmérsékletre történő melegítés útján mentesítjük a visszamaradt oldószertől, majd szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, súlyállandóságig állni hagyjuk. Ilymódon 18,1 g l-metil-2-benzoil-3-2-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-indol-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 64%-a) kapunk, amely 127—129°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő l-metil-2-benzoil-3-hidroxi-indol az alábbi módon állítható elő: 7,0 g (0,042 mól)-N-metil-antranilsav-metilésztert 4,0 ,g (0,020 mól) fenacilbromiddal elegyítünk és a kapottt oldatot mágneses keverővel 30—40° hőmérsékletem keverjük. 48 óra múlva a már alig keverhető pépszerű elegyet 100 ml metanolban oldjuk, visszafolyató hűtő alatt forrásig hevítjük, majd hozzáöntjük 920 mg nátrium 50 ml metanollal készített oldatát. A mélyvörös színű reakcióelegyet még 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 50—50 ml éterrel a semleges alkotórészek eltávolítása céljából háromszor mossuk, majd a vörös színű vizes oldathoz kongóvörösre savas reakcióig 2 n sósavoldatot adunk. A levált terméket leszívatással szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Exszikkátorban, foszforpentoxid felett történő szárítás után a terméket 300 ml hexánból kristályosítjuk; ilymódon 3,2 g l-metil-2-benzoil-3-hidroxi-indolt (az elméleti hozam 64%-a) kapunk, amely 110— 113°-on olvad. 7. példa. 3,4 g (0,010 mól) l-metil-2-(p-etoxibenzoü)-3--hidroxi-5,6-metiléndioxi-indolt 100 ml etilacetátban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten, mágneses keverővel történő keverés közben 2,76 g (0,020 mól) káliumkarbontátot, majd ezt követően 3 ml vizet adunk. 10 perc múlva 1,9 g (0,011 mól) 2-dietilamino-etilklorid-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 óra hosszat forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után az etilacetátos oldatot a reagálatlan kiindulóanyag nyomainak eltávolítása céljából 100—100 ml n nátriumhidroxidoldattal háromszor extraháljuk, majd 100-—100 ml n sósavoldattal extrahálunk háromszor, a savas kivonatokat egyesítjük és ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kivált bázist 100 ml benzollal felvesszük, a benzolos oldatot elkülönítjük és vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. A benzol elpárologtatása után maradékként 3,0 g l-matil-2-(p-etoxibenzoil)-3-(2-dietilamino-etoxi)-5,6-metiléndioxi-indolt (az elméleti hozam 89%-a) kapunk, amely 75—78°-on olvad. Ezt a bázist a szokásos módon, a 6. példában leírthoz hasonló eljárással hidrokloriddá alakítjuk át. A hidrokloridot megszárítás után szobahőmérsékleten, légköri nyomáson súlyállandóságig állni hagyjuk; az így kapott l-metil-2-(p-eto-xibenzoil)-3-(2-dietilamino-etoxi)-5,6-metiléndioxi-indol-hidroklorid-monohidrát 146—148°oxi olvad, hozam 92%. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a megfelelő kiindulóanyagokból a 188—190°-on olvadó l-etil-2-(p-etoxibenzoil)-3-(2-dietilamino-etoxi)-5,6-metiléndioxi-indol-hidroklorid és a 148—152°-on olvadó l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5,6-metiléndioxi-indol-hidroklorid-monohidrát is, hozam 87%. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3-hidro-xi 5,6-metiléndioxi-kiidol, valamint a megfelelő 1-etil-vegyület az alábbi módon állítható elő: 2,8 g (0,013 mól) N-metil-4,5-metüéndioxi-antranilsav-etilésztert 3 ml dietilénglikol-di-metiléterben oldunk és az oldathoz 30—40° hőmérsékleten 1,4 g (0,006 mól) p-etoxi-fenacil-bromidot adunk. A kapott sűrűn folyó oldatot 30—40° hőmérsékleten mágneses keverővel 60 óra hosszat keverjük, majd 20 ml absz. etanolban oldjuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig hevítjük és 276 mg (0,012 mól) nátrium 10 ml absz. etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott mélyvörös oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával még további 10 percig forraljuk, majd forrón beleuntjuk 200 ml jeges vízbe. A nem oldódó részeket 100—100 ml éterrel történő kétszeri extrahálással eltávolítjuk és a vörös színű alkalikus oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A levált barnássárga terméket leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és 100 ml etanolból átkristályosítjuk; ilymódon 1,35 g l-metil-2-(p-etoxibenzoil)-3~hidroxi-5,6-metiléndioxi-indolt (az elméleti hozam 70%-a) kapunk, 136—140°on olvadó sárga kristályok alakjában. A fent leírthoz hasonló módon, 3,0 g (0,012 mól) N-etil-4,5-me:

tiléndioxi-antranilsav-etilész-10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 10