158841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására

3 ~etoxi-5,6-metiléndioxi-indol, l~metil-2-(p-etoxi benzoil)-í3-i(2^dietilaimino)-6toxi-i5,i6-inetiléndioxi-indol, lHmetil^2-i(p-etoxi-benzoil)-13-.[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5,6-<metiléndioxi-indol és az említett bázisos hidroklorid-hidrátjai által mutatott & analgetikus hatás pl. orális alkalmazásban történő kimutatására pl. egéren az E. Siegmund, R. Cadmus és G. Lu által leírt (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, 1957) módszer alkalmazható, amelynél azt az anyagmennyiséget határozzák meg, amely a 2-fenil-l,4-benzokinon intraperitoneális injekciója által kiváltott iszindroma meggátlására szükséges. Kimutatható továbbá az (I) általános képletű indolszármazékok analgetikus hatása olymódon is, hogy mérjük az egerek farkának hősugárzással, H. Friebel és Cl. Reichle, Arch. exp. Path. u. Pharmacol. 226, 551, 1955 kísérleti elrendezése szerint történő igazgatása esetén a reakcióidőnek a vegyületek orális beadása útján okozott meghosszabbodását. 20 A fentemlített és egyéb (I) általános képletű indolszármazékok antianafilaktoid hatásosságát pl. a patkányok dextrán-hiperergiáján határozhatjuk meg. 20-20 patkányból álló csoportnak a vizsgálandó vegyületek meghatározott adagjait 25 adjuk be orális úton. 60 perc múlva valamennyi kísérleti állatnak, továbbá kezeletlen ellenőrző állatok ugyanilyen vagy nagyobb csoportjainak 1 ml 6%-os vizes dextrán-oldatot adunk be intraperitoneális injekcióban, ami az akrális test- 30 rész duzzanatát váltja ki. A dextrán-injekció beadása után 120 perccel az állatokat leöljük, mancsaikat amputáljuk és méréssel megállapítjuk a teljesen kezeletlen állatok mancsaival szemben mutatkozó súlykülönbséget. A ható- 35 anyaggal kezelt kísérleti állatok, valamint a csupán dexíránoldattal kezelt kontroli-állatok mancsainak a teljesen kezeletlen állatok mancsaival szemben mutatkozó súlykülönbségének összehasonlítása útján állapíthatjuk meg a kü- 40 lönböző hatóanyag-adagok beadása útján előidézett %-os duzzanat-csökkenést. Az (I) általános képletű indolszármazékoknak, pl. az l-imetil-2-benzoil-3[2(l-pirrolidini)-eto- 45 xi]-indólnak és hidroklorid-hidrátjának a központi idegrendszert tompító, különösen trankvilláns hatása pl. megfelelően megválasztott standard-kísérletek eredményeiből állapítható meg. Ilyen célra alkalmas kísérleti elrendezéseket pl. 50 R. Domenjoz és W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450, 1959 írtak le. Az (I) általános képletű új indolszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik olymódon ál- 55 líthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű indolszármazék — ahol Rí, R2, R3, R4 ill. -NR3R4 és R5 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — fémvegyületét vagy egy alkalikus kon- ^ denzálószer jelenlétében magát a (II) általános képletű indolszármazékot egy (III) általános képletű hidroxilvegyület — ahol R& jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott 65 4 meghatározás szerintivel — reakcióképes észterével reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű indolszármazékot valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Ez a reakció előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, kb. O C° és 60 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. Oldószerként pl. hexametil-foszforsavtriamid, dimetilszulfoxid, dimetilformamid vagy benzol jöhet tekintetbe. Alkalikus kondenzálószerként pl. nátriumamid, litiumamid, nátriumhidrid vagy litiumhidrid alkalmazható, ezekkel a (II) általános képletű indolszármazékot előnyösen in situ a megfelelő alkálifém-vegyületté alakítjuk át. A (III) általános képletű hidroxilvegyületek reakcióképes észtereként pl. halogénhidrogénsavészterek, mint jodidok, bromidok vagy —• amennyiben ezek folyékonyak — kloridok, továbbá arénszulfonsavészterek, pl. p-toluolszulfonsavészterek, rövidszénlánoú alkánszulfonsavészterek, mint metánszulfonsavészterek, valamint dimetilszulfát és dietilszulfát alkalmazhatók. A halogenidek példáiként a metiljodid, etiljodid, etilbromid, propilbromid, izopropilbromid, n-ibutilbromid, izobutilbromid, szék. butilbrornid, alliljodid, allilbromid, allilklorid, 2-metil-allilbromid, krotilbromid, 2-propinilbromid és 2-butinilbromid említhetők. A (II) általános képletű indolszármazékok maguk is új vegyületek; előállításukat alább fogjuk ismertetni. Az (I) általános képletű indolszármazékokat és savakkal képezett addíciós sóikat előállíthatjuk továbbá olymódon is, hogy valamely (IV) általános képletű indolszármazékot egy (V) általános képletű vegyülettel — e képletekben X és Y oly atomokat vagy atomcsoportokat képviselnek, amelyek egymással egy az indol 3-helyzete és az etiléncsoport közötti óterhíd képzése közben képesek reagálni, Rj, R2, R5 és Re, valamint R3 és R4 ill. -NR3R4 pedig az (I) általános képlet alatt megadott jelentésűek — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű indolszármazékot valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A (IV) és (V) általános képletekben X hidrogén-, nátrium-, kálium- vagy rubidiumatomot vagy pedig trialkil-ammónium-csoportot, Y pedig halogén-, pl. klór- vagy brómatomot vagy egy funkcionálisan ekvivalens csoportot, mint arénszulfoniloxi-, pl. benzolszulfoniloxi- vagy toluol-szulfoniloxi-csoportot képvisel. A fenti reakciót előnyösen valamely oldószerben, pl. acetonban, dioxánban, etilacetátban, dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban vagy ezek elegyeiben folytathatjuk le. Adott esetben kondenzálószert, pl. káliumkarbonátot. 8